通过推进注册提升临床试验研究质量

周江华，董碧蓉

(1.成都医学院，四川 成都 610081；2.四川大学华西医院，四川 成都 610041)



通过推进注册提升临床试验研究质量

周江华1，董碧蓉2

(1.成都医学院，四川 成都 610081；2.四川大学华西医院，四川 成都 610041)

本文主要阐述临床试验注册的背景和分析国内外临床试验注册现状，旨在推进临床试验注册的发展，实现试验信息公开透明，从而提高研究的真实性和科学性。

临床试验；注册；医学期刊

临床试验注册是指研究者在临床试验注册机构登记、注册，并免费公开其即将开展的临床试验的相关信息，以保证临床试验信息透明化以及结果的真实性、完整性。2004年9月，国际医学杂志编辑委员会(International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE)宣布从2005年7月1日起，ICMJE成员杂志只发表已在公共临床试验注册机构注册的临床试验结果报告[1]。同年发表的《纽约宣言》和《墨西哥宣言》明确建议世界卫生组织(WHO)牵头建立国际临床试验注册平台[2-3]。目前，临床试验注册已成为众多医学期刊基本要求。

1 为什么要实行临床试验注册制度

当前，研究的质量参差不齐，很多研究证据来源于低质量临床研究，导致大量资源浪费。有研究显示全球“每年85%用于医学研究的经费被浪费”[4-5]。2005年中国循证医学中心一份调查报告显示1994年至2005年6月国内发表的3 000多个“随机对照试验”中仅7%采用了正确的随机方法，而且仅个别研究达到随机对照试验报告规范(CONSORT)的80%[6]。另有研究显示一些冠以“随机、盲法、对照”的临床试验中，往往存在设计偏倚，以致其结果利于资助公司产品推广[7-8]。这将极大地影响医务工作者的决策，给患者健康和财产带来伤害。因此，世界卫生组织、国际医学杂志编辑委员会以及《渥太华宣言》均强调临床试验注册的必要性，旨在实现试验信息公开透明，提高研究的真实性和科学性，减少发表偏倚和不必要的重复试验[9-11]。

2 临床试验注册

2.1 临床试验注册平台 2006年5月WHO国际临床试验注册平台(International Clinical Trial Registration Plate，ICTRP)正式建立。目前，ICTRP已经批准了15个临床试验一级注册机构(澳大利亚、中国、印度、德国、伊朗、日本、荷兰、斯里兰卡和英国等)[12]。研究者在临床试验开始前可在任何一个临床试验注册机构申请注册，其获得注册号均为ICMJE认可。

2.2 如何注册 2007年ICMJE提出所有对招募受试者进行前瞻性的健康干预的临床试验均须注册，其包括药物、手术、器械、行为疗法、饮食疗法和护理过程。研究者必须向临床试验注册机构至少提交以下信息：注册题目、研究课题的正式科学名称、申请注册联系人信息、研究负责人信息、研究实施负责地点、研究的伦理学评价、研究计划书、知情同意书、试验主办单位信息、经费来源、研究疾病、研究设计、研究目的、纳入标准、排除标准、干预措施、目标样本量、征募对象情况、主要评价指标、关键的次要结局指标、随机化方法。如资料合格并顺利通过审核，研究者可自提交注册表之日起两周内获得注册号，并且在获得注册号后第2周即可在WHO ICTRP平台检索到已注册试验。笔者建议研究者可按照随机对照试验报告规范(CONSORT)和观察性试验报告规范(STROBE)预先整理材料。

2.3 预注册和补注册 预注册是指还未实施的临床试验进行注册。通过预注册可实现试验信息公开透明，减少发表偏倚和不必要的重复试验。然而，实施完毕或正在实施的临床试验可进行补注册。ICMJE的成员杂志要求2005年7月1日后的稿件均须进行预注册，而在此之前其成员杂志考虑发表的文章需要在2005年9月13日完成注册[1]。然而，为强调任何临床试验必须在纳入第1例受试者之前应在公共注册机构注册，WHO ICTRP要求从2009年1月1日起所有一级注册机构均停止补注册。

3 中国临床试验注册平台

中国临床试验注册平台包括中国临床试验注册中心(Chinese Clinical Trial Registry， ChiCTR)和药物临床试验登记与信息公示平台。中国临床试验注册中心(www.chictr.org.cn)是世界卫生组织国际临床试验注册平台批准的第2批一级注册机构，由四川大学华西医学院主导，于2007年7月25日正式免费受理注册。目前，该中心已注册4 788项研究(2016年6月5日检索)，包括3 640项预注册研究和1 148项补注册研究。研究类型包括治疗性、预防性、诊断学、病因学、预后、流行病学、相关因素以及观察性研究。ChiCTR接受在中国和全世界实施的临床试验注册，公布研究设计信息、国际统一注册号的接口，审核研究设计、中心随机分配以保障注册临床试验的质量。然而，对于在中国大陆和台湾实施的临床试验均需完成中、英文双语注册方可获取注册号。ChiCTR对预注册，提供设计指导、中心随机和设盲服务，以保证研究设计和实施质量。同时，鉴于仍有国内大量申请补注册的研究者，ChiCTR推迟WHO要求的不再补注册日期，并要求从2013年1月1日起，补注册者需向ResMan(www.medresman.org)提供原始数据和证据证明研究的真实性，并向公众公示，且通过审核才予以补注册。药物临床试验登记与信息公示平台是由国家食品药品监督管理总局(CFDA)创建，于2013 年正式接受注册。药物临床试验登记与信息公示平台主要接受获得CFDA《临床试验批件》并将在我国进行临床试验的研究注册，其要求研究者公布备案资料及其他用于社会公示与监督的信息，以便公众查询和监督。

4 中美临床试验注册的比较

2004年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)与美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)共同创建临床试验资料clinicaltrials.gov，并获得ICMJE认可。当注册申请通过审核，便可链接至MEDLINE plus 和PubMed等数据库，同时满足了监管、信息公开和发表需求。而我国临床试验注册中心和药物临床试验登记与信息公示平台为相互独立的机构。虽然信息公开，但二者运转体制相互独立，实践中常给临床试验申请者不便。另外，虽然临床试验注册中心获得ICMJE认可，但药物临床试验登记与信息公示平台为国家药品监管部门创建，不能满足研究者发表需求，这也降低了研究者在国内申请临床试验注册的积极性。据2016年6月5日检索结果显示，clinicaltrials.gov平台已注册的研究达216 788项，远高于国内注册平台注册数量。

临床试验注册可实现试验信息公开透明，提高研究的真实性和科学性，减少发表偏倚和不必要的重复试验。然而，不断推进临床试验注册的同时，应建立有效的激励机制促使研究者、注册中心提高注册质量，加强国内临床试验注册平台的交流，促进国内临床试验注册进一步发展。

[1]DE ANGELIS C， DRAZEN J M， FRIZELLE F A， et al. Clinical trial registration： a statement from the International Committee of Medical Journal editors[J]. Ann Intern Med， 2004， 141(6)： 477-478.

[2]The WHO.New York Statement-General Consensus of Stakeholders (28-29 October 2004)[OL]. Available from： http：//www. who.int/ictrp/about/details/en/index.html.

[3]MinisterialSummit on Health Research. Mexico Statement on Health Research[OL]. Available from： http：//www.who.int/entity/rpc/ summit/agenda/Mexico_Statement-English.pdf.

[4]WU T， LI Y， BIAN Z， et al. Randomized trials published in some Chinese journals：how many are randomized trials?[Z]， 2009： 46.

[5]JIN Zhichao， YU Danghui， ZHANG Luoman， et al. A retrospective survey of research design and statistical analyses in selected Chinese medical journals in 1998 and 2008[J]. PLoS One， 2010， 5(5)： e10822.

[6]吴泰相，李幼平，姚巡，等.实行临床试验注册制度，提高我国临床研究质量[J].中国循证医学杂志，2006，6(3)：153-156.

[7]LEXCHIN J， BERO L A， DJULBEGOVIC B， et al. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality： systematic review[J]. Br Med J， 2003， 326(740)： 1167-1170B.

[8]FRIES J F， EQUIPOISE K E. Design bias and randomized controlled trials：the elusive ethics of new drug development[J]. Arthritis Res Ther， 2004， 6(3)： R250-R255.

[9]The WHO： International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP). Frequently asked questions[OL]. Available from： http：//www.who.int/ entity/ictrp/faq/en/index.html.

[10]KRLEŽA-JERIC K， CHAN A W， DICKERSIN K， et al. Principles for international registration of protocol information and results from human trials of health related interventions：Ottawa Statement(part 1)[J].BMJ， 2005， 330(7497)： 956-958.

[11]The Ottawa Group. The Ottawa Statement， Part Two： principles of operationalisation for international trial registration (Draft)[OL]. Available from： http：//ottawagroup.ohri.ca/statement2.html.

[12]World Health Organization. International clinical trials registry platform[EB/OL]. (2014-12-25)[2016-10-14]. http：//www.who.int/ictrp/en.

董碧蓉，birongdong@163.com

R969.4

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2016.06.025

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20161109.1559.012.html

2016-06-08)