Cancer Cell：一体化的肾透明细胞癌代谢图谱

陈　炜 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科,陕西西安　710061)



Cancer Cell：一体化的肾透明细胞癌代谢图谱

陈炜 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科,陕西西安710061)

肾细胞癌；代谢图谱；代谢产物；代谢组学分析

代谢失调是肿瘤的重要标志，肿瘤通过重组其代谢过程以产生足够的能量和生物合成原料以供应恶性细胞增殖所需，为肿瘤的诊断、治疗和预后提供了契机。最近甚至有研究表明，病理性的代谢中间产物(如延胡索酸盐和2-羟戊二酸)的积聚会导致肿瘤的发生。肾透明细胞癌作为最常见的肾癌类型，其细胞富含脂质和糖原，提示发病过程中脂肪和糖代谢发生了显著改变。然而，在目前绝大多数的大型肿瘤分析研究中，包括TCGA，采用转录组学数据研究肿瘤代谢。尽管特定代谢通路的基因表达变化与肾透明细胞癌的临床侵袭性相关，但尚无大样本的代谢组学数据支持之前将代谢与肾肿瘤的发病机制和/或进展联系起来的观点。对此，来自Memorial Sloan Kettering Cancer Cente的研究人员通过临床标本检测及对患者随访资料的研究，在Cancer Cell杂志发表论文，首次报道了肾透明细胞癌的大样本、跨组学、系统性代谢特征分析结果(HAKIMI AA, REZNIK E, LEE CH,et al. An integrated metabolic atlas of clear cell renal cell carcinoma. cancer cell,2016，29(1):104-116)。

研究人员通过对138组配对的、囊括了所有分级和分期的肾透明细胞癌/正常肾组织标本进行质谱分析，检测了这些标本中高达877种代谢产物的含量，经过统计学处理，找出含量有显著差别的代谢物，然后进行KEGG通路分析及分层研究，并且开发了一套分析管道和可视化工具(代谢图)，以桥接TCGA转录组学与代谢组学数据，构建一体化的通路水平的代谢图谱。

结果显示：877种代谢产物中，319种(170种升高，149种降低)在肿瘤和正常组织中有截然不同的丰度，各种碳水化合物在肿瘤中高度富集。肾透明细胞癌特征性的发生中心碳代谢、单碳代谢及抗氧化反应的广泛切换。肿瘤中糖酵解的上半部分将磷酸己糖导向磷酸戊糖途径，而下半部分将磷酸丙糖导向三羧酸循环或单碳代谢。苹果酸和延胡索酸的减少，伴随着琥珀酸水平的升高，提示肾透明细胞癌中氧化磷酸化速率的降低，这与肾细胞癌VHL突变所导致的HIF1过表达的作用相一致。同时，HIF1促进a-酮戊二酸还原羧化为柠檬酸，进而用于脂肪酸的合成，也解释了透明细胞癌富含脂质的形态学特征。74种代谢产物在早期和晚期肿瘤中的含量有显著差别。晚期肿瘤中半乳糖和甘露糖含量显著升高，而柠檬酸、顺乌头酸和中链脂肪酸含量降低。结合>2年的随访资料，肿瘤进展和转移与谷胱甘肽和半胱氨酸/蛋氨酸代谢通路中产物的增加有关，只有一种代谢产物α-羟基丁酸与III期患者的复发相关，而它是谷胱甘肽合成过程中的重要产物。代谢基因表达和代谢产物含量之间缺乏线性相关，在大量的代谢通路中发现代谢基因表达减少而代谢产物水平增加。通过对高谷胱甘肽组进行表达谱分析发现其与TCGA肾透明细胞癌人群中的生存差的亚群相对应，并且这组人群富含控制谷胱甘肽代谢基因转录的NFE2L2和KEAP1的突变。

点评：肿瘤代谢近期再次成为研究热点，一部分原因是成瘤性代谢基因突变的发现。细胞代谢改变是肿瘤发生、发展的关键因素，同时也使肿瘤对某些治疗手段具有易感性。从多组学(包括基因组学、转录组学、蛋白组学及表观基因组学)的角度研究肿瘤代谢是未来的重要趋势。然而，代谢研究仍因检测和定量小分子的技术挑战、代谢通路的高度互联特性及专属的分析、整合代谢组学与其他组学数据的工具缺乏等原因而受到限制。此研究构建了一个单一肿瘤类型的全面的代谢组学数据集，强调当肿瘤进展和侵袭性增加时会大规模的进行细胞代谢重构，并通过软件将代谢组学与测序结果整合起来，这些数据所提供的病理学方面的真知灼见在未来可能具有重要的预后和治疗价值。此外，本研究建立的数据分析流程为未来即将开展的人类组织的代谢组学分析树立了范例。

2016-07-05

陈炜(1981-)，男(汉族)，博士，主治医师.研究方向：泌尿系肿瘤治疗的临床与基础研究.E-mail:chenweixjtum@163.com

R737

EDOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2015.10.018

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