尿石病相关风险因素的研究现况

王　辉,张　力,郝宗耀,梁朝朝

(安徽医科大学:1.第一附属医院泌尿外科，2.泌尿外科研究所，安徽合肥　230022)



尿石病相关风险因素的研究现况

王辉1,2,张力2,郝宗耀1,梁朝朝1,2

(安徽医科大学:1.第一附属医院泌尿外科，2.泌尿外科研究所，安徽合肥230022)

尿石病为临床常见病和多发病，近些年来发病趋势逐年增加，复发率高并且发病综合机制未得到一个完整的定论，但近些年来越来越多的危险因素被发现，这使得疾病的发病机制得到扩展，让人们对结石有了更深的认识。详读结石发病危险因素最新研究进展后，就感染、梗阻、代谢紊乱、饮食与环境以及基因和先天疾病最新危险因素研究发现做一综述。

尿石病；风险因素；感染；梗阻；饮食与环境；代谢紊乱；基因；先天疾病

尿石症是泌尿系统各部位结石症的总称，它可引起疼痛、血尿以及伴有尿频、尿急、尿痛等泌尿系感染症状。它是一种全球性的常见病、多发病。西方国家的人一生中发生尿石症的概率为5%～12%[1-2]，在我国人群中，尿石症患病率为120/104～6 020/104。10年内复发率高达50%[3]。尿石病是一种慢性、易复发的疾病，严重影响着患者的生命质量，并给患者、家庭以及社会均带来沉重的负担。它的形成受到多种因素的影响，主要包括感染、梗阻、代谢紊乱、饮食与环境以及基因和先天性疾病等，现对目前泌尿系结石危险因素及其最新发现阐述如下。

1　感染与梗阻因素

1.1感染感染是目前比较公认的促进因素。主要机制是感染改变尿液的pH值,从而促进某些成分与阳离子结合形成结石盐晶体沉积在流出道，另一种是微生物形成结石核心，诱发后期一系列反应，即晶核形成-晶体生长-晶体聚集-晶体滞留在尿路中，最终形成临床结石[4]，并且结石形成梗阻反过来加重感染，从而形成恶性循环[5]。感染主要可分为两类：非特异性感染和特异性感染。非特异性感染是感染性结石发病最多一类，MEDINA等[6]研究发现感染细菌主要是大肠埃希菌，其次为表皮葡萄球菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌、粪链球菌和铜绿假单胞菌等。除细菌之外，支原体是非淋球菌性尿道炎的最常见微生物，国内报告复杂性上尿路结石支原体阳性率为7.7%，下尿路结石阳性率为29．8%，并且接受支原体治疗后复发率为5%，未接受治疗复发率为65%[7]。特异性感染目前发现是由于结石中纳米细菌的存在而引起。超小微生物纳米细菌被芬兰科学家KAJANDER教授及其同事发现后，迅速被关注，并在各个领域开展研究。Randall发现了RANDALL斑并提出肾乳头钙化斑块尿石假说，KAJANDER[8]根据此假说，提出了纳米细菌导致肾集合管及肾乳头的损害，并结合其自身的生物矿化作用形成磷酸钙结石假说，主要机制是纳米细菌作为结石核心之一，且自身有独特的矿化作用，与钙、磷等在其外周形成矿化外壳，后期被尿盐粘附，形成结晶后沉淀下来，此种假说被WU、MOSA、CHABRIERE等[9-11]进一步研究并部分证实。对于纳米细菌的其他致病机制以及临床检测、治疗手段还在进一步研究中。

1.2梗阻除感染之外，梗阻也是高危因素之一，梗阻指对于尿液分泌量正常而流出不畅所引起的尿液积聚，包括狭窄、异物梗阻、泌尿系先天解剖异常等。SALAMA等[5]研究表明对于存在梗阻的人群来说，引起结石不是单一机制，而是多发连环反应。一方面是梗阻减弱尿道防御机制，损伤黏膜上皮，增加细菌侵入、定植的机会，从而引发感染，与梗阻形成恶性循环，促进结石的形成。另一方面是梗阻使液体缓慢通过甚至不能通过，从而减少尿液对流出道的冲刷作用，使结石结晶沉降在某部位或黏附于细菌、脱落上皮表面不易冲出,从而形成结石。正常人的尿路解剖正常，短时析出的尿盐结晶会迅速随着尿液排出体外，因而很难形成有临床意义的结石。结石、炎性狭窄等使尿路狭窄引起积水、结石的临床病例大有报道。FAM等[12]前瞻性研究表明，输尿管镜治疗结石导致狭窄率在15%～20%，狭窄之后的肾积水和结石再发又是另一重要问题。虽然治疗结石的方式日益多见，但并发症依然不能降为零，因此，结石的预防工作显得尤为重要。除此之外，以梗阻为机制的先天疾病并发结石将在下文基因与先天疾病中详细叙说。

2　代谢异常因素

2.1抑制物总结代谢异常致结石的机制可分为：①抑制物质减少，②促进物质增多(代谢综合征)。总体来说就是溶液稳定平衡点的打破[13]。早年间，HOWARD和THORMAS发现正常人的尿可以防止佝偻病大鼠的软骨钙化而尿石病的人尿不能的现象以来，人们便开始探索尿液中抑制结石生成的物质。经过多年的研究，部分物质的抑制作用得到明确。这些物质大致可分为两类[14]，一类是小分子物质：镁、焦磷酸、枸橼酸、磷酸枸橼酸、部分微量元素(如：铜、锌、铝、锰)等；另一类是大分子物质：葡胺聚糖、氨基酸、多肽、黏蛋白(主要是TH蛋白)、肾钙素、尿桥蛋白、尿凝血酶原片段1-晶体基质蛋白、间-α-胰蛋白酶抑制因子等。随着研究的深入，所谓的抑制物并不是全程(包括成核-生长-聚集-固化)的抑制物，某些抑制物只对结石生成的部分环节起抑制作用，对其他环节可能起更大的促进作用。如尿石中TH蛋白对草酸钙结石聚集之前有抑制作用外，在低pH条件下也可变成强大的促进剂[14]。抑制的机制大概可分为：①形成螯合物，增加溶解度，降低饱和度，如：镁、枸橼酸等；②吸附在已有的结晶或颗粒生长点上，排斥其他尿盐结晶的吸附，如枸橼酸、葡胺聚糖等；③链状分子吸附在结晶上，增加吸附有链状分子的结晶的相互斥力，如TH蛋白等[14]。

2.2促进物(代谢综合征)促进物质增多可由代谢综合征引起，代谢综合征是一组复杂的代谢紊乱症候群，是多种代谢紊乱集于一身，包括肥胖、高血糖、高血压、血脂异常、高血黏、高尿酸、高脂肪肝发生率和高胰岛素血症、原发性甲状旁腺亢进等。JEAN等[13]认为代谢紊乱发病越来越多，可能是尿结石第一大危险因素。如正常的尿液含有一定浓度的尿酸、草酸、磷酸、胱氨酸等，正常情况下是不会析出产生结石，但由于代谢综合征使这些物质大量出现，从而促进胱氨酸结石、尿酸结石等形成。除此之外，钙、氟、镉等都是促进结石形成或固化结石的促进因素，最新研究发现，镉(Cd)[15-16]可以在肾小管基底膜上引起钙盐沉着，慢性接触Cd的人结石发生率(30%)明显高出正常人(3.5%),并且相同尿镉程度下，女性更易得肾结石。尿钙的增多可与草酸、磷酸等结合形成含钙结石，JOSHPH等[17]发现微量元素氟的增加可与钙结合形成难溶性氟化钙，通过异质成核作用成为尿石形成的启动因子,尿中的大分子蛋白、多肽等物质增多起着纠缠、凝聚、聚集的作用，如蛋白质、粘多糖、黏蛋白、免疫球蛋白等。一些促进物与抑制物虽在正常的范围之内，但它们比值的变化，也会引起溶质的不稳定。国内多个回顾性研究均表明[18]，结石患者血钙磷值虽在正常范围，但两者的比值显著大于非结石患者，差异有统计学意义，这也可以看出，结石的形成是平衡点的打破。

3　饮食与环境

从某种程度说，饮食与环境和代谢紊乱对于结石的形成是同质不同像。我国地大物博，人们生活地跨度大，生活风俗与习惯相差较大，从而结石的发病率，结石的类型大不一样，中国尿石症多以长江以南为多发，特别是珠三角地区为结石高发区，20世纪末广州调查显示结石发病率为6.02%，深圳地区为4.87%，北方地区的北京为3.45%,陕西商洛地区为5.88%[19]。AIKEBAIER等[20]研究维吾尔族人群发现，环境对结石的发生有密切关系，并且与代谢紊乱不同的是，部分患者改变饮食方式，搬离结石高发区后，结石再发率大大降低，而代谢紊乱是机体内部失调所引起，改变外部条件，很难减少复发率。饮食和环境高危因素有：①饮水的质与量。主要是水质硬化程度问题，硬水碳酸钠过高，钙/镁比例失衡，长期饮用此水，容易发生尿结石。每日饮水量的多少决定尿量的多少，而尿量减少会增加尿液饱和度，加快结晶渗出。②高蛋白、脂质、嘌呤饮食。尿石者高蛋白膳食(尤其是动物性蛋白质)能促进尿钙的排泄增加，高嘌呤饮食导致尿酸排出过多，形成尿酸结石[14]。 INCI等[21]最近的一项研究发现尿结石患者中，结石患者的总胆固醇水平显著高于非结石人群，特别是草酸钙结石和尿酸结石者，并且蛋白质的摄入量与尿中钙、尿酸、草酸的排出量呈正相关。③蔬菜水果类。此类物质摄入增加植物纤维素，纤维素中的肌醇六磷酸、糖醛酸等与Ca2+螯合从而减少了肠道对钙的吸收进而抑制了结石的形成[22]。④地区的温度与湿度。在气候炎热、干燥的地区或者是高温的工作环境中，出汗多再加上饮水量少，导致过饱和的尿液更加浓缩[20]，促进晶体析出。

4　基因与先天疾病因素

4.1基因基因是目前来说最不控因素之一，基因因素导致结石的高危因素是多元的，几乎涉及上述各个方面。尿石中AGXT 基因、SLC3A1、SLC7A基因、XDH基因的改变分别导致原发性高草酸尿症、胱氨酸尿、黄嘌呤尿，这都与结石形成密切相关，主要是基因突变改变体内酶等含量，从而影响某些物质代谢，促进结石形成[23-25]。国内对华东区汉族人群研究发现KLOTHO基因多态性位点与尿路草酸钙结石的发病风险显著相关,可能作为风险因子在结石的发生发展过程中起着十分重要的作用[26]。除此之外，与无结石者相比，结石患者中维生素 K依赖性梭化酶(VKDC)基因mRNA表达水平、TRPV5的mRNA表达水平均下降但肾组织BIKUNIN mRNA的表达水平增加，这可能是抑制物质、促进物质失调的原因之一[27-29]。DENT病是一种X染色体连锁隐性遗传性肾小管疾病，主要由CLCN5基因突变所致，少数患者是由OCRLl基因突变。主要症状为低分子量蛋白尿和高钙尿症。DENT致病机制是CLCN5基因编码CLC-5蛋白，该蛋白属于电压门控性氯离子通道蛋白家族成员，参与低分子量蛋白的重吸收。当CLCN5基因突变，引起CLC-5通道蛋白的结构异常，氯离子内流受限时，会导致内吞体酸化过程受阻，从而影响受体介导的胞吞作用，就出现了本病的低分子量蛋白尿和高钙尿症状，这些都是结石的促进物之一[30]。

4.2先天疾病由或不由基因问题导致的先天疾病在尿石发病中也起重要作用，先天性梗阻、输尿管返流、多囊肾、海绵肾、马蹄肾、重复肾等合并结石临床大有报道。DAVID等[31]在关于结石与多囊肾关系的一文中提出：对于有囊性肾的患者，应常规使用超声排查结石。我国吴阶平等[14]总结出各种肾发育异常都不同程度合并结石，主要是梗阻为其发病机制，而且基因与先天因素的影响机制是多元的，可影响代谢、引起梗阻等，后天环境影响也是其发病的促发剂。国内外对于基因变化与结石的关系研究依然在继续，更多与结石有关基因有待后面进一步研究发现，为从基因角度解释结石的发生提供可能。

5　其　他

除上述危险因素外，性别、其他器官疾病也对结石的产生可能有一定促进作用。经大样本统计，男性泌尿系结石患者是女性的2～3倍，这可能跟两性之间患病因素存在差异,如解剖结构、饮食习惯、性激素水平(雄激素)分泌有关[32]。BRIONY等[33]研究发现炎性肠炎患者患有尿路感染和尿路结石的概率上升,可能与身体内部免疫力下降和代谢紊乱有关。泌尿草酸钙结石与肾小管损伤的关系中，肾小管由酸中毒、外界机械剪切力等损伤后易于尿路结晶结合形成结石雏形，而形成的结晶在流出的过程中也易损伤肾小管粘膜，形成恶性循环。损伤的肾小管易于尿路结晶更易结合，可能与肾小管上皮细胞损伤后细胞的差异蛋白表达有关，这些差异表达蛋白既可起到细胞的自我保护作用，又可能通过相应途径在肾结石的形成中起重要作用[34]。

6　总结与展望

综上所述，随着研究的进展，尿石发病危险因素会越来越多深入地被阐释，发病机制会得到进一步明确。感染、先天疾病可以说是结石形成的局部促进因素，代谢紊乱、环境和基因是全身的促进因素。结石的形成，是全身多方面综合因素相互诱发、叠加的结果。换句话说是以单个主要致病因素为主轴，诱发其他次要因素加快结石的形成，在此过程中次要因素可升级为主要因素，形成多条主轴后汇合加快进程。虽然单个高危因素与结石的关系和发病机制越来越多被了解，综合致病具体机制和相互促进机理仍待进一步研究，有关结石预防、风险评估等工作也有待后续进一步开展。

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(编辑何宏灵)

2016-01-06

2016-03-30

卫计委国家临床重点专科建设项目(No.泌尿外科2012);安徽省级质量工程项目(No.2014xnzx028);安徽省自然科学基金面上项目(No.1508085MH177)

梁朝朝，主任医师，教授，博士生导师．

E-mail：liang_chaozhao@163.com

王辉(1991-)，男(汉族)，研究生在读.研究方向：泌尿系疾病及微创治疗.E-mail：whayd@sina.cn

R691.4

ADOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.10.022