前列腺癌内分泌治疗后认知功能障碍的研究进展

吴　楠，马志方

(山西医科大学第一医院泌尿外科，山西太原　030001)



前列腺癌内分泌治疗后认知功能障碍的研究进展

吴楠，马志方

(山西医科大学第一医院泌尿外科，山西太原030001)

前列腺癌是最常见的男性泌尿生殖系肿瘤之一，在我国，前列腺癌的发病率呈逐年上升趋势。目前，内分泌治疗是局部进展期前列腺癌、转移性前列腺癌等的重要手段，雄激素的快速撤除，使多数患者生存期延长，但同时产生一系列雄激素缺乏症状如认知功能障碍等，严重影响了患者的生活质量。本文介绍目前前列腺癌内分泌治疗后认知功能损伤的概况、可能的发生机制等方面的研究进展，为临床早期发现患者认知功能障碍，并对患者进行早期的药物、行为医学等干预提供依据。

前列腺癌；内分泌治疗；认知功能

前列腺癌是最常见的男性泌尿生殖系肿瘤之一，在欧美国家，前列腺癌高居男性恶性肿瘤发病率之首；在我国，随着生活方式、膳食结构的改变以及人口老龄化，前列腺癌的发病率呈逐年上升趋势[1-2]。由于受到各种条件的制约，大部分前列腺癌患者在诊断时已经为肿瘤晚期，丧失了根治性治疗的机会。因此，内分泌治疗(去除雄激素和抑制雄激素作用的治疗)是我国治疗局部进展期前列腺癌、转移性前列腺癌的重要手段，然而雄激素的快速撤除使多数患者取得生存获益的同时产生一系列雄激素缺乏症状如认知功能障碍等，使患者的生活质量受到严重影响。本文就目前前列腺癌患者内分泌治疗后认知功能损伤的概况、可能的发生机制、评估手段等方面的研究进展综述如下。

1　内分泌治疗与认知功能障碍的关系

认知功能包括感知觉、记忆、注意、语言、思维、意识、情感、结构运用及高级执行能力、定向力和自知力等。男性在衰老过程中，一方面因雄性激素水平下降而出现一系列性腺机能减退的症状，称为中老年男子部分性雄激素缺乏综合征(partial androgen deficiency in aging male，PADAM)。另一方面，老年人的认知功能也随年龄增长而不同程度的下降。记忆减退常是PADAM的症状之一[3]。研究提示老年男性认知功能的减退可能与雄性激素水平的下降有关。

近年来，内分泌治疗导致老年前列腺癌患者的认知功能损害引起国外学者的关注。一项研究表明，接受内分泌治疗的患者中有47%～69%存在至少1个认知域的损害，如视空间能力损害、执行能力损害等[4]，严重者进展为轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)。MCI是介于正常老化与痴呆之间的一种过渡阶段的认知功能障碍，病情可以好转、稳定或进展为痴呆，每年有10%～15%的MCI患者进展为老年性痴呆，而仅有1.0%～2.5%的正常人群进展为老年性痴呆[5]。正常老年男性睾酮撤退是缓慢渐进的过程，而前列腺癌患者接受内分泌治疗3～4周后即达到去势水平(睾酮<1.7 nmol/L)。研究表明，睾酮降低会导致老年男性认知功能障碍。YAFFE等[6]对正常老年男性的横断面研究发现，睾酮与简易智能状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)结果、连线B、数字符号转换测验成绩呈正相关，而总睾酮的含量与MMSE结果、连线B、数字符号转换测验成绩无关。MOFFAT等[7]研究发现，正常老年男性中游离睾酮较高的语词记忆、视觉记忆和视觉空间与执行能力成绩较好，睾酮和游离睾酮与语词知识、MMSE结果、抑郁症状无关。WOLF等[8]研究发现，睾酮补充治疗可以改善老年男性的空间认知能力而不影响其记忆力和词语的流畅性。THILERS等[9]在对1 107例35～90岁男性的研究中发现随着年龄的增长，游离睾酮水平与事件记忆及语义记忆相关，并且与视空间功能存在正相关性。在对83例老年男性阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)病例和103例认知功能正常的老年人进行的病例对照研究中，HOGERVORST等[10]发现男性AD患者总睾酮显著低于对照组。CHERRIER等[11]研究结果表明补充睾酮可以改善老年AD或MCI患者的空间记忆、构造能力、语词记忆等特定的认知功能。而前列腺癌患者内分泌治疗后睾酮处于非常低的水平，张志强等[12]在对75例前列腺癌患者的研究中发现，内分泌治疗后的患者发生认知功能障碍率明显高于行根治性前列腺切除术的对照组。总之，睾酮水平与认知功能呈正相关性，能对不同认知功能域产生影响，且具有一定选择性及特异性。

然而国外多项以前列腺癌患者为对象的研究显示，对于内分泌治疗后造成的认知功能损害的具体领域未形成一致的结论，这可能与研究中所使用的神经心理量表有限、样本量小，随访时间不长以及治疗方法不同有关。SALMINEN等[13]观察了26例接受手术去势治疗的前列腺癌患者认知功能的改变，发现睾酮下降导致患者视觉运动变慢，工作记忆的反应时间延长，但物体再认成绩提高；而CHERRIER等[14]对接受间歇性雄激素阻断治疗的前列腺癌患者研究发现，其空间旋转成绩明显减退，但词语和空间记忆、执行功能、语言功能无变化。总之，睾酮下降是内分泌治疗引起的认知功能障碍的主要原因之一，可导致患者不同功能认知域的改变，主要表现为空间及记忆认知功能的损害。

2　内分泌治疗后前列腺癌患者认知功能出现障碍的发生机制

机制尚不明确，多与雄激素下降引起认知相关功能区域异常有关。GANDY等[15]对前列腺癌患者进行去雄激素治疗6个月后，发现其血浆中的β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)的含量增加了1倍；而MORLEY等[16]通过免疫组化技术发现SAMP8小鼠有Aβ的过度表达并伴有记忆障碍；FLOOD等[17]研究发现，SAMP8小鼠在12个月时就出现了睾酮的快速下降，经睾酮替代治疗后记忆功能出现好转而β-淀粉样前体蛋白的过度生成也出现减少，提示睾酮对认知功能的作用可能与其代谢过程有关。内分泌治疗后前列腺癌患者睾酮水平降低，血浆中Aβ含量的增加可能解释出现的认知功能减退。

除此之外，动物试验表明雄激素水平影响锥体细胞特别是海马CAI区锥体细胞正常棘突的数目[18]。雄激素的剥夺导致啮齿类动物海马突触明显下将，增加人类和啮齿类动物脑内淀粉样蛋白沉积，导致啮齿类动物额叶前部皮层神经传导发生改变，进而影响相关认知功能[19]。PAPASOZOMENOS等[20]研究发现睾酮可以防止Tau蛋白的磷酸化，Tau蛋白可促进神经元突起的生长，磷酸化后会导致细胞骨架结构异常和死亡。睾酮还可增加海马区神经生长因子(nerve growth factor，NGF)的表达，并上调前脑区的NGF受体[21]。GRUENEWALD等[22]的研究发现，睾酮可以调节脂质代谢，改善血管状态，因此，血管性因素可能通过扩张脑动脉、改善脑供血同样参与了认知功能的改变进程[23]。睾酮同样可调节载脂蛋白E4(apolipoprotein4,APOEε4)的表达，BURKHARDT等[24]研究发现APOEε4显著增加发生AD的危险性，因此在讨论去雄激素治疗与认知功能关系时，也要考虑患者是否携带APOEε4等位基因这一因素。睾酮及其代谢产物还可通过调节γ-氨基丁酸、5-羟色胺水平等神经活性物质或通过转化为雌激素影响认知功能。有研究表明雄激素受体第一外显子CAG重复序列减少是AD的危险因素[25]。另外，睾酮还可以通过改善内皮功能，促使内皮细胞一氧化氮的释放而扩张动脉[26]，改善脑部血液循环，从而预防认知障碍的发展。

以上均为内分泌治疗后前列腺癌低睾酮水平与相关认知功能障碍发生机制的研究进展，而相关认知功能障碍除与睾酮水平有关外，年龄、病程、文化程度，社会支持情况、是否有抑郁症状及其他实验室生化指标等是否对于认知功能产生影响，目前相关报道较少，还有待进一步研究。

3　展　望

随着发病率的逐渐上升，前列腺癌成为影响我国老年男性整体健康水平的重要慢性病，而内分泌治疗是目前晚期前列腺癌患者应用最广泛的一种治疗方法，它在控制疾病发展、延长生存时间方面的作用是肯定的。但是，内分泌治疗所造成的雄激素缺乏对前列腺癌患者的不良影响也是不可忽略的。开展接受内分泌治疗的前列腺癌患者认知功能损害的研究将有助于对我国老年前列腺癌患者认知功能障碍进行早期预防、早期发现、早期干预，延缓其发生发展。目前，内分泌治疗相关认知功能障碍的病因和机制仍未明确，除了与目前研究较多的低睾酮水平相关外，年龄、受教育程度、病程、吸烟量、社会支持情况、是否有抑郁症状及其他实验室生化指标等危险因素是否与其有关，值得进一步探讨。另外，在对内分泌治疗后认知功能障碍的评价方面，一套评估全面、可行性好、规范化的神经心理学量表是很必要的。这不仅能帮助临床医生对患者进行准确的评估，还有助于进行可比性研究，当然这需要多学科参与及长时间、大样本的临床研究才能实现。

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(编辑何宏灵)

2016-02-29

2016-03-17

马志方，副主任医师．E-mail:zhifangma@163.com

吴楠(1989-)，男(汉族)，硕士研究生．研究方向：前列腺癌的基础与临床．E-mail:78854233@qq.com

R737

ADOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.10.021