用ROC曲线确定血清胱抑素C在肾功能损伤的最佳临界点

黄海樱　陈　波　周　强　嘉红云　冀天星

(广州医科大学附属第二医院检验科，广东　广州　510260)



用ROC曲线确定血清胱抑素C在肾功能损伤的最佳临界点

黄海樱陈波周强嘉红云冀天星

(广州医科大学附属第二医院检验科，广东广州510260)

摘要〔〕目的探讨使用ROC曲线法评价血清胱抑素(Cys)-C检测在早期肾病诊断中诊断价值，确定其最佳临床诊断临界点。方法应用微粒子增强比浊法检测正常对照组79例和各种肾病患者88例的Cys-C浓度，同时测定血清肌酐(Scr)，计算肌酐清除率(Ccr)，并进行相关的统计分析，绘制ROC曲线，计算Youden指数。结果Cys-C的水平随肾功能的减退而逐渐升高，ROC曲线下面积为0.906，并有统计学意义。通过ROC曲线，采用Youden指数最大的切点为临界点，确定诊断临界点为0.91 mg/L，诊断肾功能损伤的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和诊断准确性分别为77.3%、96.2%、95.3%、81.0%和86.8%，并具有较高的灵敏度和特异性。结论Cys-C是反映肾功能损害的早期敏感标志物，能为临床及时发现早期肾病并对其作出诊断提供判断依据；使用ROC曲线评价简单有效，并可用来客观确定最佳临床诊断临界点。

关键词〔〕血清胱抑素C(Cys-C)；血清肌酐(Scr)；肌酐清除率(Ccr)；肾小球滤过率(GFR)；ROC曲线；最佳临界点；肾功能损伤

第一作者：黄海樱(1972-)，女，副主任技师，主要从事临床检验研究。

肾小球滤过率(GFR)是反映肾功能最重要的指标，目前临床上常用的检测指标是血肌酐(Scr)和肌酐清除率(Ccr)，但由于身高、年龄、性别、机体成分及急性反应期等因素使两者均受不同程度的干扰，导致其灵敏度与特异性不理想。胱抑素C(Cys-C)是一种非糖基化的碱性低分子量蛋白质，在肾小球内可以自由通行，被近端肾小管的上皮细胞处进行重吸收和代谢，血中浓度相对恒定，炎症、肌肉量、小管分泌等因素对其影响甚少〔1〕；目前，国内越来越多的文献报道表明，Cys-C比传统的Scr和Ccr有较高的敏感性和特异性，成为反映GFR变化的指标〔1～3〕。受试者工作特征(ROC)曲线是一种有效手段，全面、系统、准确评价诊断试验的优缺点〔4〕，同时，也有助确定的最佳临界点〔5〕。ROC曲线法确定最佳临界点多数情况下，采用目视法判断，在曲线上选择靠近左上方的浓度值，并结合本专业具体情况，综合确定该浓度值为最佳临界点。本文采用Youden指数最大的切点为最佳临界点〔5，6〕，使临界点确定更加客观、具体、简便和可操作性强，使试验的灵敏度和特异度均较高，同时误诊率和漏诊率较小，并对Cys-C在肾功能损伤中的早期ROC应用分析，确定其最佳临界点，进行综合评价分析诊断价值。

1材料与方法

1.1研究对象正常对照组为本院健康体检者79例，男41例，女38例，年龄12～77(平均40)岁。病例组为本院肾内科的住院病人和肾内科门诊患者88例，男42例，女46例，年龄13～88(平均54)岁，按肾功能分组：A组(肾功能正常对照组Ccr≥80 ml/min)123例；B组(肾功能不全代偿及失代偿期20 ml/min≤Ccr <80 ml/min)32例；C组(肾衰竭期和尿毒症期Ccr <20 ml/min)12例。

1.2试剂与方法Cys-C试剂盒由上海景源医疗器械有限公司提供，并附有校正品和质控品，采用微粒子增强比浊法检测，Cys-C的参考值(95%双侧可信区间)为0～1.02 mg/L。肌酐试剂盒由中生北控生物科技股份有限公司提供，采用jaffe法。Ccr按照《全国临床检验操作规程》第3版的要求，留取24 h尿液标本，同时抽取血液标本，根据血清和尿液Cr数值计算出清除率，并根据患者体表面积进行矫正。

1.3仪器在日立7600-020生化分析仪器上检测，仪器按SOP操作，每天开机保养，校准和质控，质控在控，再进行标本检测。

1.4统计学方法采用SPSS17.0统计软件进行单因数方差分析及t检验。绘制ROC曲线图，计算曲线下面积(AUC)与标准误和Youden指数，对不同测定指标进行比较分析和确定其最佳临床诊断临界点。

2结果

2.1三组Cys-C测定结果比较各组均值从大到小分别为C组〔(3.47±0.75)mg/L〕>B组〔(1.59±0.29)mg/L〕>A组〔(0.46±0.28)mg/L〕(P<0.01)。

2.2Cys-C的ROC曲线分析以A组和B组+C组进行对Cys-C分组，以灵敏度为纵坐标，(1-特异性)为横坐标作出ROC曲线(图1)。曲线的开始上升部分较陡，说明试验分辨率较精确。该AUC为0.906，说明诊断准确性较高，曲线下面积与Az=0.5比较，差异有统计学意义，说明Cys-C有较高的诊断价值。

图1　Cys-C的ROC曲线

2.3Cys-C的最佳临界点选择图1曲线上最靠右上方的点，根据统计结果中各可能切点的灵敏度和特异性，计算Youden指数为最大值时，并选择其最大的切点为临界点，确定Cys-C的诊断临界值为0.91 mg/L时，为ROC曲线上的最佳临界点。与参考值上限相比，诊断临界值具有好阳性预测值、阴性预测值和诊断准确性。见表1。

表1　Cys-C的诊断临界值和参考值上限为诊

3讨论

Cys-C是近年来越来越引起人们重视的一项新的指标，能够顺利通过肾小球滤过，几乎全部被吸收和降解在近曲小管中进行，并不重新回流血液中，同时肾小管也不分泌。即使在炎症状态下，产生也不会发生改变，在各组织生成率年龄、性别、肌肉量、肿瘤、免疫性、内分泌疾病和不受急性反应和其他因素的影响，被认为是反映GFR的一个非常好的指标〔3，7〕，国内外报道文献已有多篇关于比Scr和Ccr具有更高的敏感性和特异性，能够取代Scr和Ccr成为反映GFR变化的指标〔1～3〕,GFR的金标准是放射性核素法和粉菊清除率，但其操作过于繁琐，由于收费、排泄物污染及操作等多方面的原因造成不适合临床上普遍应用。本实验中采用微粒子增强透射免疫比浊，适用于自动分析仪检测，标本用血量少，分析时间10 min，具有操作简便、快速、特异等特点，在临床有较好临床应用前景。

ROC曲线用于评价诊断方法的临床价值〔4～6，8〕有其独特的优势，ROC曲线越向左上偏移，曲线下面积也就越大，反映该诊断方法的识别疾病能力(临床准确性)高低。应用ROC曲线进行诊断方法评价，具有方法简单、直观，通过曲线图形可观察分析方法的临床准确性，并用肉眼作出相应临床判断分析，可全面综合反映诊断方法的灵敏度与特异性的关系。本次研究中，Cys-C曲线下面积为0.906，与国内的有关报道相近〔9，10〕，说明诊断准确性较高，具有较高的诊断价值。

本次研究中Cys-C的0.91 mg/L值为ROC曲线上的最佳临界值,与国内的有关报道相近〔10，11〕。从其诊断肾功能损伤的阳性预测值、阴性预测值和诊断准确性情况来看，具有较高临床使用价值。如果想求出理论的最佳临界点，选用合适的模型(例如比例优势模型、双正态模型等)拟合光滑ROC曲线，求出曲线上斜率为1的一点为理论的最佳临界点。

Cys-C的正常人参考值范围0～1.02 mg/L，而其ROC曲线上的最佳临界点为0.91 mg/L，小于参考值上限。可能原因是参考值范围以正常人群为研究对象，确定某指标的正常人波动的范围(选定适当的百分界值5%～95%)。当其含量超过此参考值范围，并一定能诊断为异常；可能存在当病人和正常人的含量重叠情况。因此，正常参考范围不是—个诊断界点，可以认为它只是针对正常人群的一个统计学描述性指标〔12〕。不同于诊断试验中的最佳临界点，是在同时考察病人和非病人两个研究群体，以保证一定灵敏度和特异性的情况下为前提，确定的用于疾病诊断的临界点〔13，14〕。目前，最佳临界点的确定通常是在目测的基础上进行选择ROC曲线的左上方拐点，带有较强主观性。本次研究中采用Youden指数最大的值为最佳临界点，使最佳临界点确定更加客观、具体、简便和可操作性强。

参考文献4

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10张翀， 韩平治， 丁进芳.颗粒增强免疫透射比浊法检测血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的临床应用〔J〕.检验医学,2009;24(12):938-9.

11杭永伦,温先勇,蔡美珠.胱蛋白酶抑制剂2 测定对肾脏损害的临床价值〔J〕.中国现代医学杂志,2004;14(18):90-2.

12杨树勤.卫生统计学〔M〕.北京：人民卫生出版社，1998：20-2.

13杜雅丽，李道帆，李静．用ROC曲线评价D血管病危险因素聚集的相关因素及适宜切点的确定〔J〕．广东医学，2003;24(9)：993-5．

14刘润幸．使用SPSS作多变量观察值的ROC曲线分析〔J〕．中国公共卫生，2003;19(9)：1152．

〔2014-12-29修回〕

(编辑安冉冉/曹梦园)

通讯作者：陈波(1970-)，男，副主任医师，主要从事临床生化检验研究。

基金项目：广东省医学科研基金立项项目(B2015040)；2015年建设中医药强省项目(20151286)；广州市建设国家级科研思想库研究课题专项(2015SX027)

中图分类号〔〕S941.42+7〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2016)01-0158-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.075