熊去氧胆酸治疗婴儿胆汁淤积性肝病的临床观察

秦 臻 吴 成 陈苗苗

(安徽省儿童医院消化内科，合肥市 230000，E-mail：qinzhenetyy@126.com)

论著·临床研究

熊去氧胆酸治疗婴儿胆汁淤积性肝病的临床观察

秦 臻 吴 成 陈苗苗

(安徽省儿童医院消化内科，合肥市 230000，E-mail：qinzhenetyy@126.com)

目的 探讨熊去氧胆酸(UDCA)治疗婴儿胆汁淤积性肝病的临床效果及影响UDCA应答效果的相关因素。方法 将96例胆汁淤积性肝病患儿分为观察组和对照组各48例，对照组给予常规保肝治疗(还原型谷胱甘肽+S腺苷蛋氨酸)，观察组在常规保肝药物的基础上加用UDCA，比较两组患儿的治疗总有效率和治疗前后肝脏生化指标变化，观察不良反应发生情况；分析观察组中UDCA良好应答和应答不佳的患儿治疗前的肝脏生化指标变化。结果 治疗后两组患儿总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、ALT、AST、γ-氨基转肽酶(GGT)均有不同程度下降(P<0.05)，而观察组治疗后TBIL、DBIL、GGT明显低于对照组(P<0.05)，但两组治疗后ALT、AST比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组总有效率为89.58%，高于对照组的72.91% (P<0.05)，而两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组中UDCA应答良好患儿治疗前TBIL、DBIL水平明显低于应答不佳者(P<0.05)，而ALT、AST、GGT比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 UDCA治疗婴儿胆汁淤积性肝病疗效确切，且不良反应少，临床应用价值高。但需科学选择治疗时机，在胆汁淤积的早期应用能获得更好的应答率。

胆汁淤积性肝病；熊去氧胆酸；婴儿；疗效；应答率

胆汁淤积性肝病是各种原因引起的肝细胞损害和(或)肝内外胆道梗阻，进而导致胆汁排泄不畅、继发肝脏代谢障碍的一类疾病[1]。它是引起儿童肝脏疾病住院治疗的首要病因，病程长短不一，如不及时治疗，可能引起肝脏纤维增生、肝硬化、肝衰竭甚至死亡[2]。目前可用于治疗胆汁淤积的药物种类有限，且部分药物因毒副作用大而无法应用于婴儿。熊去氧胆酸(ursodesoxycholic acid，UDCA)是一种亲水性利胆保肝药物，兼有抗纤维化作用，是成人胆汁淤积性肝病患者常用药物，但在婴儿中的应用报道较少。本研究旨在探讨UDCA治疗婴儿胆汁淤积性肝病的有效性和安全性，以及可能影响疗效的因素，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选择2012年1月至2013年12月安徽省儿童医院消化内科收治的胆汁淤积性肝病患儿96例，其中男性59例，女性37例，年龄1～6(2.8±0.4)个月。纳入标准：有不同程度黄疸、纳差、皮肤瘙痒等临床症状，伴有转氨酶[ALT、AST、γ-谷氨酰基转移酶(gamma-glutamyl transferase，GGT)]和胆红素明显升高[直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)为主]，且符合胆汁淤积性肝病的诊断标准[3]。排除肝功能衰竭、人工肝支持治疗、肝内占位以及胆总管梗阻的患儿。采用随机数字表法将96例患儿分为对照组和观察组各48例。观察组男性30例、女性18例，年龄1～6 (2.7±0.4)个月；对照组男性29例、女性19例，年龄1～6(2.9±0.3)个月。两组患儿性别、年龄等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 所有患儿入院后予以休息、饮食指导、利尿消肿、补充白蛋白以及其他对症、支持治疗。对照组48例给予常规保肝治疗，即还原型谷胱甘肽(120 mg/d)联合S腺苷蛋氨酸(150 mg/d)静脉滴注，1次/d，疗程1个月。观察组在常规保肝药物的基础上加用UDCA口服(优思弗，Losan Pharma GmbH公司，进口注册证号H20100520)，20 mg/(kg·d)，疗程1个月。

1.3 观察指标 (1)分别于治疗前后采集患儿清晨空腹静脉血5 ml，3 000 r/min离心10 min后取血清1 ml，30 min内用Beckman Coulter DXI800生化分析仪，采用化学发光法检测TBIL、DBIL、ALT、AST和GGT。(2)临床疗效评估。显效：主要临床表现基本消失，胆红素和肝脏酶学指标下降幅度≥50%；有效：主要临床表现改善，胆红素和肝脏酶学指标下降幅度<50%；无效：临床表现和生化指标无改善或进展加重。依据巴塞罗那标准[4]；总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(3)观察组中UDCA治疗1个月后TBIL下降≥40%或至正常水平为应答良好，TBIL下降<40%为应答不良。(4)用药期间观察不良反应发生情况。

1.4 统计学分析 应用SPSS 16.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。以P<0.05位差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患儿治疗前后肝脏生化指标变化 两组患者治疗前TBIL、DBIL、ALT、AST及GGT比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组和对照组患儿各项指标与治疗前比较均有不同程度下降P<0.05)，而观察组治疗后TBIL、DBIL、GGT低于对照组(P<0.05)，但两组间治疗后ALT、AST比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患儿治疗前后肝脏生化指标比较(x±s，n=48)

续表1

2.2 两组临床疗效的比较 观察组显效、有效及无效各14例、29例及5例，总有效率为89.58%；对照组组显效、有效及无效各12例、23例及13例，总有效率为72.91%。观察组总有效率明显高于对照组(χ2=4.376，P=0.036)。

2.3 两组不良反应发生情况比较 对照组出现药物不良反应3例，其中2例皮疹，1例腹泻，总发生率6.25%(3/48)。观察组出现药物不良反应4例，其中2例腹泻，1例皮疹，1例皮肤瘙痒，总发生率为8.33%。予对症处理后不良反应均消失，均无严重并发症发生。两组患儿不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.154，P=0.695)。

2.4 UDCA应答良好和应答不佳患儿治疗前肝功能的差异 观察组中UDCA应答良好共31例，应答不佳者17例。应答良好者治疗前TBIL、DBIL水平明显低于应答不佳者(P<0.05)，而两组ALT、AST、GGT比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 UDCA不同应答情况的患儿治疗前肝功能的比较(x±s)

3 讨 论

胆汁淤积性肝病是由感染、毒物接触、代谢性因素、自身免疫疾病以及特发性因素等多种病因引起，是儿童肝病最常见的表现形式，也是导致肝脏疾病患儿住院、人工肝治疗的主要病因。胆汁淤积导致有毒性胆汁成分尤其是疏水性胆汁酸在肝脏蓄积，加重肝细胞损害，患儿多表现为肝脏肿大、黄疸、厌油、胃肠道不适等等；随着病程进展，肝细胞变性坏死，间质增生形成肝脏纤维化甚至肝硬化，此时，肝脏合成、代谢功能严重受损且进入不可逆进展阶段，患儿预后较差[5]。由于胆汁淤积症病因复杂、危害严重，因此临床上强调尽早选择有效的药物进行干预，以延缓疾病进展。

胆汁淤积性肝病的治疗一方面强调病因治疗，另一方面需要降低胆酸中疏水性胆酸成分对肝细胞的持续毒性损伤，避免肝胆细胞被疏水性胆酸“攻击”。UDCA能改变胆汁酸成分构成，增加内源性胆酸及亲水性胆酸的分泌，降低疏水性及毒性胆酸比重，从而减轻胆酸毒性。UDCA的使用剂量为13～15 mg/kg时，其在总胆酸中的比重可达到50%以上，且随着药物剂量增加而逐步升高，从而引起疏水性胆酸比重下降，毒性也相应减轻[6-7]。但是，也有报道认为，UDCA的剂量>20 mg/kg时，如继续增加剂量亲水性胆酸比重上升缓慢，而药物毒副作用大大增加[8]。此外，UDCA还能增加肝细胞线粒体的通透性，促进内源性胆汁酸的排泄，减少胆酸潴留。同时，目前发现UDCA能抑制组织相容性复合物的表达，补体和抗体生成减少，细胞毒性T淋巴细胞对肝胆胞膜完整性破坏减轻，保护肝胆细胞[9]。UDCA被广泛应用于临床，并被证实对成人自身免疫性肝病、慢性病毒性肝炎、酒精性和非酒精性脂肪肝等多种可以引起胆汁淤积的疾病确实有效[10]。但是，目前国内外对UDCA在婴儿患者中的应用报告仍较少。

本研究结果显示，两组患儿治疗后TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT均有不同程度下降(P<0.05)，提示淤胆指标和肝脏生化指标较前改善，说明两种治疗方案均有一定疗效。且两组均无严重并发症的发生，两组不良反应发生率无差异(P>0.05)，说明相对于保守治疗，UDCA治疗不良反应发生率并未增加，不良反应少。但采用UDCA治疗的观察组患儿治疗后TBIL、DBIL、GGT低于照组(P<0.05)，且观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)，说明UDCA具有更好的利胆作用。但两组治疗后的ALT、AST比较无明显差异(P>0.05)。部分研究报告指出，UDCA对肝酶指标ALT、AST也有改善效果，与本研究结果有一定差异，考虑可能与治疗时间、药物剂量以及样本例数有关。

但UDCA并非对所有胆汁淤积性肝病患者有效，部分患者服用足量UDCA剂量后生化指标和临床症状改善并不明显。根据欧洲巴塞罗那标准，将治疗后TBIL下降幅度<40%的这一类患者定义为“UDCA应答不佳者”。当患者出现UDCA应答不佳时，治疗将更为棘手，且目前未达成进一步的治疗共识，这更不利于改善胆汁淤积症患者的总体预后[11]。本研究进一步分析胆汁淤积患儿UDCA应答不佳的原因，结果显示，在采用UDCA治疗的胆汁淤积性肝病患儿中，应答良好者治疗前TBIL、DBIL水平明显低于应答不佳者(P<0.05)，提示应答不佳者患者治疗前已有明显淤胆，疾病负荷较重，此时加用UDCA时将不利于药效发挥，所以要强调早期用药，避免淤胆进一步发展。同时，应答良好者及应答不佳者的ALT、AST、GGT比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示UDCA应答与肝酶学指标严重程度可能无明显关系，因此，不能单纯依据肝酶学指标变化判断疾病转归、调整治疗方案。

综上所述，UDCA治疗婴儿胆汁淤积性肝病效果明显，而且不良反应少。在临床上，应合理选择治疗时机，尽早应用UDCA治疗，最大限度发挥其利胆、保肝作用，确保良好预后。

[1] Lüthold SC,Kaseje N,Jannot AS,et al.Risk factors for early and late biliary complications in pediatric liver transplantation[J].Pediatr Transplant,2014,18(8):822-830.

[2] Fischler B,Lamireau T.Cholestasis in the newborn and infant[J].Clin Res Hepatol Gastroenterol,2014,38(3):263-267.

[3] 胆汁淤积性肝病诊断治疗专家委员会.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识[J].中华实验和临床感染病杂志:电子版,2009,3(4):57-64.

[4] Parés A,Herrera M,Avilés J,et al.Treatment of resistant pruritus from cholestasis with albumin dialysis:combined analysis of patients from three centers[J].J Hepatol,2010,53(2):307-312.

[5] Kamimura K,Abe H,Kawai H,et al.Advances in understanding and treating liver diseases during pregnancy:A review[J].World J Gastroenterol,2015,21(17):5 183-5 190.

[6] 李常晓,张 荣,王朝霞.熊去氧胆酸辅助治疗婴儿胆汁淤积症62例疗效观察[J].中国妇幼保健,2012,27(11):1 658-1 660.

[7] Hosonuma K,Sato K,Yamazaki Y,et al.A prospective randomized controlled study of long-term combination therapy using ursodeoxycholic acid and bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis and dyslipidemia[J].Am J Gastroenterol,2015,110(3):423-431.

[8] Grand′Maison S,Durand M,Mahone M.The effects of ursodeoxycholic acid treatment for intrahepatic cholestasis of pregnancy on maternal and fetal outcomes:a meta-analysis including non-randomized studies[J].J Obstet Gynaecol Can,2014,36(7):632-641.

[9] Buko VU,Lukivskaya OY,Naruta EE,et al.Protective effects of norursodeoxycholic acid versus ursodeoxycholic acid on thioacetamide-induced rat liver fibrosis[J].J Clin Exp Hepatol,2014,4(4):293-301.

[10]Ruiz-Gaspà S,Dubreuil M,Guaabens N,et al.Ursodeoxycholic acid decreases bilirubin-induced osteoblast apoptosis[J].Eur J Clin Invest,2014,44(12):1 206-1 214.

[11]唐 清,王琳琳,单庆文,等.熊去氧胆酸联合常规疗法治疗婴儿胆汁淤积性肝炎的疗效观察[J].广西医科大学学报,2012,29(5):748-749.

Clinical observation on ursodeoxycholic acid for treatment of cholestasis liver disease in infants

QINZhen,WUCheng,CHENMiao-miao

(DepartmentofDigestiveMedicine,AnhuiProvincialChildren′sHospital,Hefei230000,China)

Objective To explore the clinical efficacy of ursodeoxycholic acid(UDCA) on infant with cholestasis liver disease,and to investigate the relevant factors influencing the response efficacy of UDCA.Methods Ninety-six infants with cholestasis liver disease were divided into observation group and control group,with 48 cases in each group.The control group was treated with routine liver therapy(reduced glutathione and S-adenosine methionine),and the observation group with UDCA on the basis of the routine liver therapy.The total therapeutic effective rate and the changes of liver biochemical markers before and after treatment were compared between two groups.The adverse reactions were observed.In the observation group,the liver biochemical markers changes before treatment were analyzed among infants with UDCA good response and UDCA poor response.Results TBIL,direct bilirubin(DBIL),ALT,AST and gamma-glutamyl transferase(GGT) of both groups decreased after treatment(P<0.05).After treatment,TBIL,DBIL and GGT in the observation group were significantly lower than those in the control group(P<0.05),but there were no significant differences in ALT or AST between two groups(P>0.05).The total effective rate of observation group was 89.58%,and was higher than that of control group(72.91%,P<0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups(P>0.05).In the observation group,the levels of TBIL and DBIL in the infants with UDCA good response were significantly lower than the levels in the infants with UDCA poor response before treatment(P<0.05),but there were no significant differences in ALT,AST or GGT between them(P>0.05).Conclusion UDCA for the treatment of cholestasis liver disease in infants obtains an exact efficacy,less complications and high clinical value.But the therapeutic timing should be chosen scientifically,and the early application of UDCA can achieve a better response rate.

Cholestasis liver disease,Ursodeoxycholic acid,Infant,Efficacy,Response rate

秦臻(1979～)，女，本科，主治医师，研究方向：儿童炎症性肠病。

R 725.7

A

0253-4304(2016)04-0499-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.04.15

2015-12-27

2016-03-02)