腹腔内温热灌注化疗对结直肠癌腹腔内复发的防治作用▲

庞黎明 吴 卫 李德钢

(广西中医药大学第一附属医院胃肠腺体外科，南宁市 530023)

腹腔内温热灌注化疗对结直肠癌腹腔内复发的防治作用▲

庞黎明 吴 卫 李德钢

(广西中医药大学第一附属医院胃肠腺体外科，南宁市 530023)

目的 评价腹腔内温热灌注化疗对结直肠癌术后腹腔内复发的预防效果。方法 接受手术切除的50例结直肠癌患者，随机分为温热组及常温组，每组25例。温热组在手术结束后用含氟尿嘧啶(5-FU)0.5 g/L、丝裂霉素(MMC)8 mg/L、奥沙利铂25 mg/L的温热(43℃～45℃)蒸馏水4 000 mL在腹腔灌洗1 h。常温组灌洗药物与温热组相同，灌洗液温度控制在25℃～30℃，给予腹腔灌洗1 h。两组分别于术后1个月、术后2个月再次腹腔灌洗；两组患者均于治疗前、术中、术后1个月、术后2个月应用ELISA法测定外周血IL-2、TNF-α水平。随访比较两组患者的生存率、腹腔内复发率及肝转移发生率。结果 与常温组相比，温热组IL-2、TNF-α水平均明显升高，差异有统计学意义(P<0.01)；3年生存率升高12.0%，而腹腔内转移率和肝转移发生率分别下降12.0%和8.0%，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 腹腔内温热灌注化疗可促进免疫指标(IL-2、TNF-α)水平升高，提高抗肿瘤免疫功能，对结直肠癌术后腹腔内复发的治疗或预防有一定的作用。

结直肠肿瘤；复发；温热灌注化疗法

结直肠癌术后腹腔内转移及肝转移的发生率较高，并且有相当一部分患者在术中已浸润浆膜可见腹膜种植。临床研究已证明，术后腹腔内温热灌注化疗有良好的治疗作用，对于降低腹腔内复发率及肝转移发生率有明显的效果。术后腹腔内温热灌注化疗可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性；同时，肿瘤细胞受热后其抗原性增强，增强免疫作用。据此我们对50例结直肠癌患者进行了对照研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2010年1月至2012年6月我院收治的50例Dukes B～C期结直肠癌患者纳入本研究，纳入标准：结直肠癌患者不能同时合并有其他基础疾病(如糖尿病、高血压、冠心病等)。50例患者随机分成温热组和常温组，两组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者的临床资料比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对Dukes B～C期结直肠癌患者行根治性手术。温热组化疗药为氟尿嘧啶(5-FU)0.5 g/L、丝裂霉素(MMC)8 mg/L。分别于术中、术后1个月、术后2个月腹腔灌洗，两组患者均于治疗前后应用ELISA法测定外周血IL-2、TNF-α水平。同时，双侧股动脉、腋动脉、颈动脉处冰敷降温，头部冰帽降温。采取温热化疗者不能同时合并有其他基础疾病，治疗中注意监测患者生命体征变化，注意脑部降温。两组均于术后3个月行静脉常规化疗6周期。定期监测血清癌胚抗原变化，定期作全腹CT、肠镜检查。

1.2.2 免疫功能的评价 两组患者均于治疗前后以ELISA法进行4次血清IL-2、TNF-α水平的测定，评价温热灌注化疗后患者的抗肿瘤免疫功能。ELISA试剂盒购自美国RD公司，检测结果以450 nm吸光度的均值表示。

1.2.3 随访 由数名有经验的医生负责。术后患者定期(一般为3～6个月)门诊复查，包括肛门指诊、血清癌胚抗原(CEA)、全腹CT、肠镜检查。与患者保持电话联系，对部分患者随时约其到医院复查。根据临床表现及相关的检查判定肿瘤进展情况。对死亡病例进行时间及死因确定、记录。

1.3 统计学方法 应用SPSS 13.0统计学软件进行数据处理，计数资料采用卡方检验，计量资料以(x±s)表示，采用重复测量的方差分析处理数据。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 外周血中IL-2、TNF-α水平比较 与常温盐水化疗组相比，温热灌注化疗组术中、术后1个月、术后2个月患者的外周血中IL-2、TNF-α水平均较术前有明显的升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者术前术后血清IL-2、TNF-α的比较 [x±s，μg/L]

注：*两组术前相比P>0.05；#两组术后同时期相比P<0.05。

2.2 疗效 温热灌注化疗组腹腔内复发及肝转移率明显低于常温灌注化疗组(P<0.05)，且温热灌注化疗组3年生存率明显高于常温灌注化疗组(P<0.05)。

表3 两组患者治疗结果 [n(%)]

注：与常温灌注化疗组相比，*P<0.05。

3 讨 论

结直肠癌术后常见腹腔内复发及肝转移，是影响患者生活质量和生存期的主要杀手。因此，如何降低术后腹腔内复发及肝转移是一个值得探讨的课题。目前手术根治已不存在技术问题，因此在很大程度上取决于术后的综合治疗措施。虽然常规治疗(静脉或口服)对降低肝转移的发生率有一定作用，但对控制腹腔内播散、复发效果不明显。近20年来的大量临床研究已经证明，术后腹腔内化疗及温热灌注化疗对消化道肿瘤的腹腔复发及阻止腹腔内病灶的进展有明显的治疗作用[1]，国内外已大量应用。目前世界上有130多家医疗机构应用腹腔温热灌注化疗作为治疗和预防结直肠肿瘤复发的手段。众多Ⅱ、Ⅲ期的临床试验证实温热灌注化疗能改善结直肠癌患者生存质量或延长生存期[2]。

早在20世纪70年代就发现TNF-α具有抑制肿瘤细胞生长和诱导肿瘤退行性变化的作用[3]。在RIP-Tag2模型小鼠中，发现了肿瘤坏死因子的一个更天然的抗肿瘤作用。研究表明，给模型鼠转染体外激活的T抗原特异性Th1 CD阳性细胞，可以通过一种依赖肿瘤坏死因子和干扰素的机制抑制肿瘤生长和血管生成[4]。IL-2具有一定的抗肿瘤作用，能够诱导、促进T淋巴细胞的活化、增殖，使TIL、CTL、LAK、NK等效应细胞的杀瘤作用增强，同时促进抗肿瘤细胞因子的表达，从而全面提高机体的抗肿瘤免疫作用[5]。

在本研究中，温热灌注化疗后的患者外周血中 IL-2、TNF-α水平明显升高，证明温热灌注化疗可活化抗肿瘤免疫效应细胞，诱导产生IL-2、TNF-α，增强机体的抗肿瘤免疫功能，杀伤肿瘤细胞。温热组腹腔内复发及肝转移率明显低于常温组，且3年生存率明显高于常温组。证明温热灌注化疗是可行的、有效的。因此我们认为温热灌注化疗可增强患者的抗癌免疫作用。进一步提高腹腔内灌注化疗抗癌疗效，从而改善患者生活质量及延长其生存期，具有安全、简洁、近期疗效确切的特点，是结直肠癌术后辅助治疗的有效措施。

[1] Kaibara N,Hamazoe F,Litsuka F,et al.Hyperthermic peritoneal heperthermic perfusion combined with anticancer chemotherapy as prophylactic treatment of peritoneal recurrence of gastric cancer[J].Hepatogastroenterology,1989,36(2):75-78.

[2] A1-Shammaa HA,Li Y,Yonemura Y.Current status and future strategies of cytoreductive surgery plus intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for peritoneal carcinomatosis[J].World J Gastroenterol,2008,14(8):1159-1166.

[3] Green S,Dobrijansky A, Chiasson MA. Murine tumor necrosis-inducing factor:purification and effects on myelomonocytic leukemia cells[J].J Natl Cancer Inst,1982,68(6):997-1003.

[4] Müller-Hermelink N,Baumüller H, Pichler B, et al.TNFR1 signaling and IFN-gamma signaling determine whether T cells induce tumor dormancy or promote multistage carcinogenesis[J].Cancer Cell,2008,13(6):507-518.

[5] 刘连杰,李界明,屠 岳,等.直肠黏膜下注射重组白细胞介素-2治疗癌的临床研究[J].中华普通外科杂志,1998,13(4):201-203.

Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy on prevention and treatment of colorectal cancer peritoneal recurrence

PANGLiming,WUWei,LIDegang

(DepartmentofGastrointestinalSurgery,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofChineseMedical,Nanning530023,China)

Objective To evaluate the prevention effect of intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for peritoneal recurrence after colorectal cancer surgery. Methods A total of 50 cases with colorectal cancer after surgical resection were randomly divided into normal temperature group and hyperthermia group. Patients in hyperthermia group were given hyperthermic perfusion chemotherapy after surgery,warm(43-45℃) distilled water 4 000 mL containing fluorouracil (5-FU)0.5 g/L, mitomycinC (MMC) 8 mg/L, oxaliplatin 25 mg/L, peritoneal lavage for 1h. Patients in normal temperature group were given with the same chemotherapy drugs, temperature controlled at 25-30℃, peritoneal lavage for 1h. Then Two groups were given peritoneal lavageonce again in 1 months and 2 months after surgery; before treatment, 1 month and 2 months after operation, the level of IL-2 and TNF-α were measured by ELISA method. Survival rates, intraperitoneal recurrence rate and the incidence of liver metastasis were compared. Results Compared with the normal temperature group, the levels of IL-2, TNF-α were significantly increased, the difference was statistically significant (P<0.01); 3-year survival rate increased by l2.0%, while intra-abdominal metastasis rate and liver metastasis rate decreased by l2.0% and 8.0%, respectively, the differences were statistically significant (P<0.05). Conclusion Intraperitoneal hyperthermic perfusion therapy could increases immune parameters (IL-2, TNF-α) levels, improve the anti-tumor immunity of patients, within the abdominal cavity of colorectal cancer recurrence after treatment or prevention of a certain role.

Colorectal cancer;Recurrence;Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy(HIPEC)

庞黎明(1967～)，男，研究生，副主任医师，研究方向：腹腔镜结直肠癌治疗。

广西区卫生厅科研课题(编号：Z2010178)

R 735.37

A

1673-6575(2016)03-0333-03

10.11864/j.issn.1673.2016.03.07

2016-03-09

2016-05-10)