白藜芦醇诱导肿瘤细胞凋亡研究进展＊

韩军军，张玉明，潘学峰，3，谢 松，段 斐＊＊，李红权＊＊

（1.河北大学医学院 保定 071000；2.河北大学生命科学学院 保定 071002；3.北京理工大学生命科学院 北京 100081）

白藜芦醇诱导肿瘤细胞凋亡研究进展＊

韩军军1，张玉明2，潘学峰1，3，谢 松2，段 斐1＊＊，李红权1＊＊

（1.河北大学医学院 保定 071000；2.河北大学生命科学学院 保定 071002；3.北京理工大学生命科学院 北京 100081）

白藜芦醇是一种具有抗氧化、抗肿瘤、诱导细胞凋亡等生物活性的天然多酚类化合物。本文对近年来白藜芦醇诱导人宫颈癌HeLa细胞、白血病细胞、肝癌细胞和胃癌细胞等细胞凋亡方面的研究进展进行了分析和总结，并重点探讨了白藜芦醇诱导肿瘤细胞凋亡的分子机制，总结了白藜芦醇通过阻滞细胞周期、调节相关基因及蛋白表达和线粒体诱导细胞凋亡途径的研究现状，以及白藜芦醇作为肿瘤药物在临床研究中的潜在应用前景。

白藜芦醇 肿瘤 抗氧化 多酚 细胞凋亡

白藜芦醇（Resveratrol）是一种天然的多酚类化合物，又称为芪三酚，主要来源于花生[1]、葡萄（红葡萄酒）、虎杖、桑椹等植物，新鲜葡萄皮中含量最高。白藜芦醇作为一种生物活性很强的天然抗氧化多酚类物质，Qadri S M和 Bisht K等[2，3]发现其具有多种生物学活性及药理作用，如调节代谢、抑制血小板凝集、保护心血管、抗炎、抗氧化、抗突变和抗肿瘤等；流行病学研究发现，白藜芦醇可以有效预防癌症、心血管疾病等，Soto B L等[4]发现白藜芦醇还可提高机体的免疫功能，从而延长人的寿命；Bishayee A[5]的调查数据显示摄入富含白藜芦醇的食物可以减少皮肤癌、乳腺癌和肺腺癌的发生率。Elena M等[6，7]研究表明，白藜芦醇还可以参与细胞内信号转导、复合物的形成、细胞代谢、细胞增殖与凋亡过程[8]，在预防和治疗癌症方面有一定的前途。

1 白藜芦醇抗肿瘤作用

Su Y C，Ge J和Podhorecke M等[9-11]的研究表明，白藜芦醇在体内和体外均有抑制多种肿瘤细胞的增殖，如人宫颈癌细胞、白血病细胞、肝癌细胞及胃癌细胞等，值得注意的是白藜芦醇最直接的抗癌作用体现在皮肤和消化道肿瘤，因为这些组织可以直接与白藜芦醇接触。截止到2014年，人类临床试验得出白藜芦醇预防肿瘤的效果并不一致，白藜芦醇在肿瘤动物模型中的实验结果也不尽相同，在不同细胞株中抗肿瘤的作用机制也尚不明确。

Bingöl G等[12]在体外通过一系列染色体实验的检测结果发现，白藜芦醇能导致肺成纤维细胞染色体畸变，对未激活的淋巴细胞无明显影响，但低浓度白藜芦醇可降低正常外周血淋巴细胞活性，并诱导细胞凋亡。Jeong M H等[13]研究表明，高浓度的白藜芦醇对鼠L5178Y淋巴瘤细胞产生极大的毒性作用，使染色体结构发生变化以及生成微核。更重要的是，Hurley L L等[14]研究表明，一定浓度的白藜芦醇对正常细胞有比较好的安全性，给予小鼠口服较高浓度的白藜芦醇，几周后检测小鼠的各项生化指标没有发现异常变化。截止到目前，多数研究结果表明，白藜芦醇对正常细胞无毒性或者具有低毒性，由此可见白藜芦醇在肿瘤的预防和治疗方面具有较高的药用价值。

白藜芦醇作为天然的抗氧化药物，一定程度上可以逆转肿瘤的耐药性，对肿瘤细胞有一定的杀伤作用，适当浓度的白藜芦醇对正常细胞有一定的保护作用。白藜芦醇诱导细胞凋亡有剂量依赖效应，找到合适杀伤肿瘤细胞的剂量和保护机体的剂量，对日后治疗肿瘤和保健提供候选药物。

2 诱导肿瘤细胞凋亡

近年来，大量研究主要从以下4个方面探究白藜芦醇对肿瘤细胞的影响，如白藜芦醇诱导细胞凋亡[15-19]或细胞增殖、Bcl-2、Caspase-8和Caspase-9基因和蛋白表达的影响[20]。

2.1 肿瘤细胞周期阻滞

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病群体越来越年轻化，发病率也呈现增高趋势。因此，治疗宫颈癌成为医药工作者的重要研究任务，引起了学术界广泛的关注[21]。李毅等[16]研究表明，白藜芦醇处理HeLa细胞后，不同浓度的白藜芦醇能将HeLa细胞阻滞在S期，其余各期均发生变化且呈剂量依赖性，诱导HeLa细胞早期凋亡。Krishna[17]等发现用白藜芦醇处理人宫颈癌HeLa细胞后，将细胞阻滞于S期抑制细胞中DNA的合成从而阻滞细胞生长，最终导致细胞凋亡。因此，在体外细胞水平白藜芦醇可使细胞周期受阻，将细胞阻滞在S期，抑制DNA合成，从而抑制人宫颈癌HeLa细胞株增殖，诱导细胞凋亡。

胃癌是目前常见的消化道肿瘤之一，是世界上导致死亡的第二大癌症[22]，目前仍然缺乏有效的预防和治疗手段，寻求有效的防治措施，对日后改善胃癌患者的疾病具有重要的意义。王学清[23]研究发现，白藜芦醇处理细胞后呈剂量和时间的依赖性，将细胞阻滞在S期，降低线粒体的跨膜电位，启动细胞凋亡途径，诱导细胞凋亡。Gao Q和 Riles W L等[24，25]研究表明，白藜芦醇处理KATO-Ⅲ与RF-1和SUN-1细胞后会干扰细胞周期，抑制DNA合成，抑制细胞增殖。白藜芦醇治疗胃癌的主要研究总结见表1。

表1 白藜芦醇治疗胃癌的主要研究

白藜芦醇阻滞肿瘤细胞的细胞周期是诱导细胞凋亡的途径之一，S期是合成DNA的关键时期，各个生产时期中S期在细胞增殖中显得尤为重要。将细胞阻滞于S期抑制了DNA的合成，细胞停滞生长分化，由此细胞中的微环境改变，启动细胞凋亡的相关蛋白以及基因的表达，从而诱导细胞凋亡。

2.2 调节相关基因及蛋白表达

杨连君等[18]研究表明，Bax是一种促细胞凋亡的基因，Bcl-2是一种抑制细胞凋亡的基因。 Bhrart B A等[20]发现HeLa细胞经白藜芦醇处理之后，Bcl-2表达下调，Bax表达上调，Bcl-2与Bax形成的同源二聚体促进细胞凋亡。Opipari A W Jr等[7]研究表明，通过上调或下调细胞中的相关信号蛋白促进细胞凋亡。

Lee M J等[27]研究表明，白藜芦醇浓度越高,作用时间越长，HeLa细胞中p-eIF4E、p-4E-BP1蛋白表达减少，Caspase-3蛋白表达增加。去磷酸化的eIF4E失去生物学活性，去磷酸化的4E-BP1阻止翻译起始复合物的形成，两者共同抑制细胞翻译起始。因此，白藜芦醇诱导细胞凋亡的可能作用机制是：eIF4E、4E-BP1去磷酸化抑制细胞增殖的同时激活Caspase-3促进细胞凋亡。

肝癌是一种常见的恶性消化道肿瘤，其致死率极高，位居世界肿瘤性疾病第三位，并有逐年升高的趋势[28]。顾生玖等[29]研究表明，白藜芦醇处理细胞后，下调凋亡抑制蛋白Bcl-2，上调凋亡促进蛋白Bax，细胞核皱缩甚至裂解为碎块并产生凋亡小体，但具体诱导肝癌细胞凋亡的作用机制和信号途径还未明确。大量体外和体内研究表明，白藜芦醇对肝癌细胞增殖有抑制作用，Mbimba等[30]发现抗肿瘤机制可能与下调Bcl-2蛋白和上调Bax蛋白的表达密切相关，并且可能与提高细胞因子IL-2、IL-6、IL-12及TNF-α的表达水平有关。

白血病是严重危害人类生命健康的造血系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率在儿童和青少年疾病中居首位。因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等原因使得肿瘤细胞在骨髓和其他造血组织中大量增殖积累，抑制正常造血并浸润其他组织和器官。化疗是治疗癌症尤其是白血病的常用方法之一，然而机体的耐药性使治疗成功的可能性降低。白藜芦醇作为一种中药成分，可通过复杂的过程诱导细胞凋亡[31]，并改善机体的耐药性。赵燕娜等[32]研究表明，不同浓度白藜芦醇处理白血病K562细胞，可以使白血病细胞分化相关的转录因子GATA-1和PU.1蛋白表达，上调CD11b、CD42b和CD14表达阳性的细胞率，诱导K562细胞向粒系、红系和巨核系方向分化，抑制癌细胞的增殖，诱导白血病细胞的凋亡和自噬。

Yang Q等[26]研究发现，白藜芦醇处理SUN-1细胞后上调P53，刺激Caspase-3和细胞色素C氧化酶，抑制细胞增殖，同时刺激核蛋白的分解，诱导细胞凋亡。Lu J等[33]研究发现，白藜芦醇通过下调凋亡抑制基因Bcl-2和上调Bax的表达，诱导肿瘤细胞凋亡。Peter M等[34]研究表明，调节肿瘤细胞中各种相关基因和蛋白质的表达来抑制肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡。

综上可以看出，同源的Bax蛋白可以拮抗抑制凋亡的Bcl-2蛋白。白藜芦醇处理细胞之后使Bax表达上调，产生的凋亡信号传递给下游的相关基因及蛋白，例如Caspase-3/9、IL、TNF-α、GATA-1等。抑制细胞分化，促进核蛋白分解和炎性因子的表达从而诱导细胞凋亡或自噬。

2.3 线粒体诱导凋亡途径

目前，多数学者认为肿瘤是细胞增殖速度远大于细胞凋亡速度而致，若能抑制肿瘤细胞的增殖并诱导肿瘤细胞发生凋亡，严重威胁人类健康的肿瘤疾病就有可能停止生长。研究发现，细胞内线粒体与细胞凋亡有密切关系。Dhandayuthapani S等[35]实验表明，药物刺激细胞使得线粒体膜电位下降，线粒体释放促凋亡因子如细胞色素C至细胞质中，细胞色素C与Apaf-1和pro-caspase-9结合形成凋亡小体激活Caspase-9，随后激活Caspase-3最终触发Caspase活化的DNA酶，进入细胞核导致DNA裂解，最终导致细胞凋亡（图1）。

图1 线粒体途径诱导细胞凋亡

线粒体作为细胞的能量供应站，线粒体受损膜电位降低，细胞色素C自线粒体中进入细胞质中启动凋亡，Cyt C与下游基因蛋白相互结合作用促进Caspase级联反应的激活，随之发生细胞凋亡，且白藜芦醇刺激细胞产生氧化应激进一步加速细胞凋亡。

2.4 与细胞凋亡相关的病理生理过程

诱导细胞凋亡的途径中最常见的是线粒体途径，白藜芦醇引起细胞凋亡主要是由于线粒体膜电位发生变化，膜电位偏低导致释放Cty C从线粒体到溶质中，结合Apaf-1形成pro-caspase激活heptameric蛋白复合体即死亡小体。在这个过程中细胞色素C结合Apaf-1诱发dATP水解成dADP[36]。凋亡小体负责激活Caspase-9自催化反应后，引起细胞死亡的Caspase-3被Caspase-9激活，之后激活半胱氨酸蛋白酶激活的DNA酶进入细胞核引起DNA裂解[37]。

Blanquer-Rosselló M D等[38]实验显示，根据肿瘤细胞的Warburg效应，白藜芦醇处理细胞后，线粒体耗氧率增加，产生ATP的量增加，减少了调控线粒体生物功能的主要的转录因子（如：PGC-1α，NRF1和TFAM），线粒体膜电位升高和活性氧的产量增加，因此也相应的增加了细胞凋亡和抑制细胞生长。

3 讨论

目前，选择性的诱导肿瘤细胞凋亡是治疗恶性肿瘤的重要手段之一，白藜芦醇作为一种天然的抗氧化剂，其抗肿瘤作用引起广泛的关注[39]。由于白藜芦醇的生物利用度低，靶器官中白藜芦醇是否可以积累到生物活性水平尚待进一步研究。为提高白藜芦醇的生物利用度，研究白藜芦醇的释放、转运和代谢途径，开发新型白藜芦醇衍生物[40]，寻找有抗肿瘤协同作用的药物成为目前抗肿瘤研究的重点[41]。

尽管白藜芦醇口服生物利用度低，限制了其治疗潜力。Blanquer-Rosselló M D等[38]研究发现白藜芦醇处理SW620细胞，线粒体膜电位升高、ROS产量增加，相应的细胞生长受到抑制、细胞凋亡增加。贾永明等[42]探讨了白藜芦醇对一些转运体和代谢酶的功能以及表达的影响，发现白藜芦醇对转运体及代谢酶的抑制作用，为临床研究奠定基础。杜琴[43]等研究表明，白藜芦醇与姜黄素联合使用可明显抑制细胞增殖，促使细胞中Caspase-3、Caspase-8及Caspase-9的表达上调，下游蛋白PARP裂解以至于DNA失去修复功能，从而加速SMMC-7721肝癌细胞凋亡。卢晨新等[44]利用紫杉醇和白藜芦醇联合使用对喉癌细胞Hep-2活性进行测定，发现两者对细胞生长有协同作用，比白藜芦醇、紫杉醇单独使用效果更有效，且药物使用剂量降低。

研究表明，白藜芦醇除了与其他药物产生协同的抗肿瘤作用外，还有其他药理活性。黄玥等[45]通过建立移植性肝癌H22小鼠模型结果表明，氧化白藜芦醇在体内有较好的抗肿瘤作用，且较阳性药物环磷酰胺对小鼠的免疫器官及体重影响小，且毒副作用也有所降低。钟丽霞等[46]通过白藜芦醇处理卵巢癌细胞研究了Notch、Wnt、STAT3三条信号通路，发现白藜芦醇可抑制它们的活性且三者共享的下游基因Survivn、c-Myc及Bcl-2的表达下调。因此，白藜芦醇抗卵巢癌作用可能具有多靶点特征。Yuan等[47]发现白藜芦醇的全甲基化衍生物——白藜芦醇三甲基醚具有抗过敏、抗新血管生成等作用。并且，Lee等[48]研究表明，四聚体白藜芦醇在小鼠肺癌模型中有更好的抗癌效果，但仍需要更多的证据支持白藜芦醇的结合蛋白、作用途径和可能产生的临床效果，发展相应的指标评价临床结果。大量研究表明，白藜芦醇是一种具有防癌潜力的中药成分，具有相当高的开发价值。

据目前国内外研究表明，白藜芦醇诱导肿瘤细胞凋亡作用机制的研究成果众多，但结果不尽相同，如抑制氧活性自由基、免疫调节、激素调节、引起细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡，调节细胞促凋亡蛋白信号的表达及启动促凋亡途径等[49，50]。总之，白藜芦醇抗诱导肿瘤细胞凋亡应该从多种分子、生理和生化途径分析找到最直接的证据。

4 结论与展望

白藜芦醇是一种天然多酚类小分子化合物，最初是从白藜芦根部分离出来的。近年来的大量研究表明，白藜芦醇具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化和治疗平喘的药理作用，可抑制多种肿瘤转移、血小板聚集，调节心血管疾病、粘连蛋白、炎性介质等。

根据国内外研究成果，白藜芦醇具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。从白藜芦醇诱导肿瘤细胞凋亡的现象，到现在的分子机制研究，学者们虽利用大量实验研究发现白藜芦醇的抗肿瘤作用，但其中仍有很多研究工作要做。目前，研究大多在离体细胞株或者是在鼠的体内进行，但随着对白藜芦醇诱导细胞凋亡分子机制的不断认识，白藜芦醇在临床上的应用指日可待。

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A Progress on the Effects of Resveratrol on Tumor Cells

Han Junjun1, Zhang Yuming2, Pan Xuefeng1,3, Xie Song2, Duan Fei1, Li Hongquan1
(1. School of Medicine, Hebei University, Baoding 071002, China; 2. School of Life Sciences, Hebei University, Baoding 071002, China; 3. School of life Sciences, Beijing Institute of Technology, Beijing 100081, China)

Resveratrol is a natural polyphenolic substance with a variety of bioactivities, such as anti-oxidation, anti-tumor and apoptosis induction. This paper summarized the recent research progress of resveratrol induced cancerous cell apoptosis, including human cervical cancer HeLa cells, leukemia cells, hepatoma cells and gastric cancer cells, and analyzed the molecular mechanism behind resveratrol-induced cell apoptosis in tumor. In addition, resveratrol was investigated by blocking the cell cycle, regulating the expressions of related genes and proteins and mitochondria-induced apoptosis pathways as a potential application of cancer drugs to clinical researches.

Resveratrol, tumor, antioxidation, polyphenols, apoptosis

10.11842/wst.2016.12.026

R285.5

A

（责任编辑：马雅静，责任译审：朱黎婷）

2016-09-28

修回日期：2016-10-16

＊ 河北省自然科学基金委面上项目（H2015201131）：基于iNKT细胞类核苷免疫调节剂CH干预型糖尿病的机制研究，负责人，陈冬志；河北省自然科学基金委面上项目（C2015201165）：日本沼虾硫氰酸生成酶基因的免疫功能研究，负责人，谢松；河北大学医学学科专项资金建设项目（2012A2004）：环境中铬对生殖细胞的毒性及微生物对其转化作用，负责人：李红权。

＊＊ 通讯作者：李红权，博士，教授，主要研究方向：生物化学与分子生物学；段斐，博士，教授，主要研究方向：药理学。