奥卡西平治疗良性癫痫伴中央颞区棘波患儿的临床疗效及对注意网络功能的影响

涂汉明 程超禅

奥卡西平治疗良性癫痫伴中央颞区棘波患儿的临床疗效及对注意网络功能的影响

涂汉明 程超禅

儿童；良性癫痫伴中央颞区棘波；奥卡西平；注意网络功能

小儿良性癫痫是指发生在学龄前儿童，出现特殊的癫痫临床表现和相应的脑电图变化的癫痫综合症，病情较轻时可自行缓解。伴有中央颞区棘波的良性癫痫（BECT），在小儿良性癫痫中较为常见，约占小儿癫痫的15%～25%，同时具有遗传倾向[1]。该病多发生在患儿的睡眠期，发作时常伴有脑电图异常，表现出背景波异常，中央颞区有高幅棘波或尖波[2]，患儿常出现口咽发作如唾液增多等症状，部分患儿发作时不出现意识丧失，但可伴有不同程度的意识障碍；若持续发作可引起全身发作导致意识完全丧失。目前临床上对该病的治疗常以卡马西平和奥卡西平为主，研究[3]显示，卡马西平在产生治疗效果的同时伴有较严重的不良反应，抑制神经元兴奋性而损害患儿的认知功能，奥卡西平作为一类无活性的前体药物，需在特定的环境下激活，因此对机体的影响较小，目前在临床中已得到广泛应用。本研究观察奥卡西平治疗良性癫痫伴中央颞区棘波患儿的临床疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2013年5月—2015年10月在我院进行治疗的良性癫痫伴中央颞区棘波患儿90例，随机数字法将所有患儿分为观察组45例，男21例，女24例，年龄5～15岁，平均（8.2±1.3）岁，病程52天～2.1年，平均（0.75±0.32）年；对照组45例，男23例，女22例，年龄4～13岁，平均（7.5±0.8）岁，病程3个月～1.9年，平均（0.84±0.19）年。两组患儿性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（孕＞0.05）,具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 所有患儿均满足国际抗癫痫联盟（ILAE）1989年制定的有关癫痫和癫痫综合征的诊断标准[4-5]:（1）首次诊断为BECT；（2）过去半年内出现两次及以上的癫痫发作现象，包括清醒和睡眠过程中并且达到癫痫的治疗标准；（3）在既往癫痫发作时尚未服用相关抗癫痫类药物；（4）所有患儿无先天性心肺不全等疾病；（5）患儿大脑颅内无损伤和相关核团的质变；（6）患儿亲属签订知情协议书。排除标准:（1）患儿出现精神智力发育异常（IQ＜70）；（2）患儿出现听力功能障碍和视神经损坏并伴有色觉反应异常；（3）患儿出现心肺功能长期异常并服用相关影响患儿注意力的药物。

2 方法

2.1 治疗方法[6]:观察组患儿予奥卡西平口服治疗，开始剂量为8～10mg/（kg·d），治疗1周后剂量增加到15～20mg/（kg·d），最后逐渐达到20～30mg/（kg·d）；对照组患儿予卡马西平口服治疗，初始剂量为5～7.5 mg/（kg·d），随后1周剂量增加5mg/（kg·d），3～4周后用药剂量可达到20mg/（kg·d）。

2.2 脑电图检查[7]所有患儿均完成脑电图检查，根据国际上10～20系统的标准安放16～19导EEG记录电极，并在检测脑电图的过程中完成睁-闭眼、过度换气以及＞1的完整清醒-睡眠周期（至少包含一个清醒和睡眠状态）记录（大约2h）。

2.3 注意网络功能检测 观察组患儿进行注意网络功能的检测:使用由Fan设计的ANT[8]，具体的操作方法为:患儿注视电脑屏幕上的注视点，根据提示

3 结果

3.1 疗效标准[9]显效:患儿癫痫发作次数减少100%，即患儿治疗后不再发作；有效:患儿治疗后发作次数减少为50%～100%；无效:患儿治疗后癫痫发作次数减少＜50%甚至无减少。脑电图异常放电改善情况:有效:异常放电发生率减少＞75%；有效:异常放电发生率减少50%～75%；无效:异常放电发生率减少＜50%。

3.2 两组患儿疗效比较 治疗后观察组患儿有效率95.56%，高于对照组的86.67%，但两组比较，差异无统计学意义（χ2=2.196，孕=0.138），见表1。

表1 两组患儿治疗效果比较[例（%）]

3.3 两组患儿脑电图异常放电比较 观察组患儿治疗后脑电图异常放电总有效率93.33%，明显高于对照组的75.60%（χ2=5.415，孕=0.020），见表2。

表2 两组患儿脑电图异常放电比较[例（%）]

3.4 观察组患儿治疗前后注意网络功能和操作时间变化 治疗后患儿在警觉网络和定向网络两个方面

表3 观察组患儿治疗前后注意网络功能和操作时间变化（ms±s）

表3 观察组患儿治疗前后注意网络功能和操作时间变化（ms±s）

组别治疗前治疗后χ2 孕警觉网络43.3±22.4 75.2±32.9 -5.38 0.000定向网络19.3±41.8 33.8±40.6 -1.67 0.049执行控制网络62.3±47.5 70.2±46.8 -0.795 0.214操作时间968.23±182.33 785.68±158.35 5.071 0.000

3.5 两组患儿不良反应比较 观察组患儿皮疹发生率、神经中枢不良反应（包括记忆力下降、烦躁易怒、注意力不集中等）发生率以及消化系统的不良反应（恶心、呕吐、腹泻、纳差等）发生率均显著低于对照组（孕＜0.05），见表4。

表4 两组患儿不良反应比较[例（%）]

4 讨 论

良性癫痫伴中央颞区棘波疾病在临床上表现出非频繁性的不规律发作，但患儿的脑电图检测发现大脑放电多出现异常，导致患儿的反应时间延长甚至反应缺失[10]，故患儿出现临床表现正常但脑电图仍异常。临床上评价此类药物疗效除比较疾病发作的控制情况外还需比较大脑异常放电改善情况。

奥卡西平是以卡马西平为底物的酮基衍生物[11]，临床上运用较为广泛的抗癫痫药物。由于此药物进入人体血液中是以一种无活性的前体形式存在，降低了药物副反应的发生。药物在经血液流至血脑屏障时被胞质酶解离为具有活性的单羟基衍生物，从而起到抗癫痫的效果。现该药物的抗癫痫作用机制仍不清楚，但临床上和学术界[12]广为认可的是阻断电压依赖性钠离子通道，使得神经细胞膜的兴奋性阻断，甚至抑制神经中枢放电，同时降低了神经递质和神经冲动的传递，突触传递兴奋的能力降低，从而起到抑制中枢神经系统的作用。同时大量的国内外文献显示[13-14]，奥卡西平的代谢不受细胞色素P450的影响，药物相互作用动力学相对较弱，无药物成瘾，肝药酶的诱导作用也较低。注意网络[15]是一个由警觉网络、定向网络和执行控制网络组成的综合系统，各明显改善（孕＜0.05），执行控制网络方面无明显差异（t=-0.795，孕=0.214），治疗后操作时间较治疗前显著减少（t=5.071，孕=0.000），见表3。系统间紧密联系而又具有各自的特异性。其中警觉网络功能多与大脑半球的颞叶和顶叶有关，而且顶叶还兼有控制定向网络功能的作用，而执行控制网络功能则涉及扣带皮层和前额叶。

本研究结果显示，奥卡西平组的治疗效果疗效优于卡马西平组，但差异不明显（χ2=2.196，孕=0.138），观察组患儿的脑电图改善情况显著优于对照组患儿（χ2=5.415，孕=0.020）说明药物在改善患儿的神经系统功能上存在差异。可能的原因是奥卡西平作为卡马西平的衍生物，药物的性质和疗效有明显的改善，使得药物血药浓度更加稳定，对于处于中央颞区棘波良性癫痫的患儿脑电波改变明显。但由于脑电波变化和临床表现的相关性不明显，提示我们在判断患儿的治疗效果时不应以临床表现为唯一判断标准。观察组患儿的皮疹发生率显著低于对照组（孕＜0.05），可能是因为奥卡西平在血液中不易被氧化，从而不存在环氧胡化合物，故皮疹发生率更低。而消化系统和神经中枢的不良反应出现差异可能与药物本身对神经系统的作用持久度和耐受性的差异有关。对患儿的注意网络功能的改变上进行调查，发现患儿在警觉网络和定向网络上存在很大的改善，患儿出现异常脑电图的大脑区域和警觉网络和定向网络之间存在明显的相似性，说明奥卡西平治疗患儿癫痫和改善注意网络可能与控制患儿脑电图异常放电有关。同时在对奥卡西平治疗后患儿的操作时间进行比较时发现，患儿的操作时间明显减少，提示治疗后患儿的反应速度和大脑定向能力加强，同时患儿的大脑异常放电得到改善。

综上所述，奥卡西平治疗良性癫痫伴中央颞区棘波患儿的临床疗效显著，对患儿的注意网络改善尤其是在警觉和定向网络改善方面效果明显，同时避免了一般抗癫痫药物的不良效果，安全性更高。

［1］ Radica M Stepanovic-Petrovic，Maja A Tomic，Sonja M Vuckovic et al.Pharmacological interaction between oxcarbazepine and two COX inhibitors in a rat model of inflammatory hyperalgesia［J］.Pharmacology，Biochemistry and Behavior，2010，973（4）:259-269.

［2］成善青，艾戎.47例伴中央颞区棘波儿童良性癫痫的临床与脑电图特点［C］.2013年贵州省儿科学术年会暨儿科常见疑难重症诊治继续教育学习班论文集，2013，1（7）: 189-198.

［3］Natalicia Jesus Antunes，Lauro Wichert-Ana，Eduardo Barbosa Coelho，et al.Analysis of Oxcarbazepine and the 10-Hydroxycarbazepine Enantiomers in Plasma by LC-MS/MS: Application in a Pharmacokinetic Study［J］.Chirality，2013，2512，（10）:721-732.

［4］Jacqueline Fitzgerald，Katherine Johnson，Elizabeth Kehoe，et al.Bokde，Hugh Garavan，Louise Gallagher，Jane Mc-Grath.Disrupted Functional Connectivity in Dorsal and Ventral Attention Networks During Attention Orienting in Autism Spectrum Disorders［J］.Autism Res，2015，82（5676）: 1497-1500.

［5］ Sivan Schipper，Andreas R.Gantenbein，Konrad Maurer，et al.Predictive Value of Lidocaine for Treatment Success of Oxcarbazepine in Patients with Neuropathic Pain Syndrome ［J］.Pain and Therapy，2013，21（6）:1081-1092.

［6］李玉勤，王新华，邱鹏玲，等.伴负性肌阵挛发作的儿童良性癫痫伴中央颞区棘波7例临床分析［J］.中国实用儿科杂志，2015，4（323）:287-291.

［7］Xingui Chen，Jingjing Li，Jing Ren，et al.Selective impairment of attention networks in breast cancer patients receiving chemotherapy treatment［J］.Psycho-Oncology，2014，2310 （33）:300-301.

［8］Astrid Bertsche，Martina P.Neininger，Anna J.Dahse，et al. Initial anticonvulsant monotherapy in routine care of children and adolescents:levetiracetam fails more frequently than valproate and oxcarbazepine due to a lack of effectiveness［J］.European Journal of Pediatrics，2014，1731（4）: 351-360.

［9］中华医学会第一届全国癫痫学术会议.癫痫发作分类法（草案）［J］.中华神经精神科杂志，1986，19（4）:256.

［10］钱小平.伴中央颞区棘波儿童癫痫药物治疗疗效分析［D］.郑州大学，2012.

［11］Ken G.Drouillard，Erin R.Bennett.The Changing Face of BECT:A Citation Analysis Covering 1966-2009［J］.Bulletin of Environmental Contamination and Toxicology，2015，941（1）:9-22.

［12］Elliott James C，Wallace B Alan，Giesbrecht Barry.A weeklong meditation retreat decouples behavioral measures of the alerting and executive attention networks［J］.Frontiers in human neuroscience，2014，8（354）:34-43.

［13］高玉娜.从伴中央-颞区棘波放电的儿童良性癫痫解析其临床及脑电图特点［J］.中国实用神经疾病杂志，2015，21（28）:597-600.

［14］Fitzgerald Jacqueline，Johnson Katherine，Kehoe Elizabeth，et al.Disrupted functional connectivity in dorsal and ventral attention networks during attention orienting in autism spectrum disorders［J］.Autism research:official journal of the International Society for Autism Research，2015，82 （16）:118-119.

［15］ Luo Cheng，Zhang Yaodan，Cao Weifang，et al.Altered Structural and Functional Feature of Striato-Cortical Circuit in Benign Epilepsy with Centrotemporal Spikes［J］. International journal of neural systems，2015，256（8）:40-41.

（收稿:2016-03-20 修回:2016-04-25）

浙江省永康市第一人民医院神经内科（杭州 321300）通信作者:涂汉明，Tel:13506598693（包括警觉提示，以及有效空间提示和无效空间提示）开始答题进行下列的判断:具有方向判断性的活体标本如鸟的飞行方向（共三只鸟均飞向同一方向），告知患儿使用箭头表示鸟的飞行方向，要求患儿在5s内完成相应的指向并用箭头完成指向，整个实验共分为四组，大约共需耗时30min，每组完成后休息20s，过程中医生应给予患儿指导和鼓励。患者注意网络功能的警觉网络、定向网格分别等于提示前后时间差（ms），差值越高提示患者警觉、定向网络功能越高；执行控制网络效率等于飞向不同方向判断时间与飞向相同方向判断时间差（ms），差值越高提示患者的执行控制功能越低。

2.4 统计学方法 应用SPSS21.0统计软件进行数据分析，计量资料以（±s） 表示，进行t检验。计数资料以率（n%）表示，采用χ2检验，孕＜0.05为差异具有统计学意义。