程序性死亡分子-1及其配体在宫颈癌表达中的研究进展

王金慧　综述　同　军　审校

程序性死亡分子-1及其配体在宫颈癌表达中的研究进展

王金慧综述同军审校

程序性死亡分子-1（programmed death-1，PD-1）与程序性死亡分子-1配体（programmed death ligand-1，PD-L1）为抑制性共刺激分子，共同参与肿瘤的免疫逃逸。研究证实阻断PD-1/PD-L1通路能够逆转肿瘤免疫微环境，增强内源性抗肿瘤免疫效应，近年来，有关PD-1/PD-L1通路与宫颈癌关系的研究日益增多。笔者查阅相关文献就目前PD-1/PD-L1的生物学功能及其在宫颈癌治疗中的研究进展做一综述。

宫颈肿瘤；程序性死亡分子-1；程序性死亡分子-1配体

程序性死亡因子-1（programmed death-1，PD-1）与程序性死亡分子-1配体（programmed death ligand-1，PD-L1） 为一对抑制性共刺激因子。正常情况下，PD-1通过其配体PD-L1发挥免疫调控作用。近年发现PD-1/PD-L1通路是参与肿瘤免疫逃逸的重要途径之一，阻断PD-1/PD-L1通路能够逆转肿瘤免疫微环境，增强内源性抗肿瘤免疫效应［1］。同时，部分研究认为PD-L1在人子宫颈癌的发生发展中起促进作用，宫颈癌细胞可通过高水平表达PD-L1来逃避T细胞的识别［2，3］，PD-1/PD-L1信号通路有望成为宫颈癌免疫治疗的新靶点。笔者就PD-1/PD-L1信号通路在宫颈癌中的表达及其研究进展做一综述。

1　结构及功能

1.1结构PD-1是一种长50～55 ku的Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族成员［4］。PD-1由一个胞外V型免疫球蛋白样结合域，一个跨膜糖蛋白和一个胞内尾组成。胞内尾有两个酪氨酸残基，分别参与构成免疫受体酪氨酸抑制基序和免疫受体酪氨酸转换基序，可以招募磷酸酶，发挥负性调节作用［5］。PD-1主要表达于成熟T细胞和B细胞、胸腺细胞、活化的髓细胞。PD-1共有两个配体，分别为PD-L1和PD-L2。PD-L2仅表达在活化的巨噬细胞上，PD-L1则广泛表达在T细胞、B细胞、巨噬细胞等［6］。

1.2功能PD-1/PD-L1信号通路的激活能够抑制T细胞增殖、生存和效应功能，并诱导T细胞凋亡。正常组织中，T细胞上PD-1信号可通过调节免疫应答来减少损伤，促进自身抗原免疫耐受来抵消自身免疫的杀伤作用。当机体受到炎性因子如干扰素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）刺激后，PD-1在多种活化的T细胞中表达，PD-L1在造血细胞和网状内皮细胞中表达上调［7］，两者相互作用可减轻免疫应答，缓和T细胞对自身组织的破坏。PD-1/PD-L1通路在多种生理和病理情况，如胎儿与母体之间的免疫耐受、移植物与宿主之间的免疫性疾病及其他多种自身免疫性疾病中均具有非常重要的作用。免疫组化结果显示，PD-L1在多种人类肿瘤细胞上表达［8］，包括黑色素瘤、宫颈癌等。PD-1在这些浸润性肿瘤淋巴细胞上表达，通过激活PD-1/PD-L1信号通路降低肿瘤局部微环境T细胞免疫效应，从而介导肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤生长［1］。因此，临床中可以通过单克隆抗体免疫治疗阻断PD-1/ PD-L1通路进而达到抑制肿瘤生长。

2　PD-1/PD-L1通路与宫颈癌及相关肿瘤

2.1宫颈癌持续高危型人类乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是导致宫颈癌和宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）的主要原因，CIN自然史表明大多数HPV感染和大部分CIN损伤可自然消退，只有很小部分持续感染可导致宫颈癌［9］，而抗病毒T细胞免疫决定该过程病毒感染被迅速清除还是发展为持续感染［10］。PD-1/PD-L1通路已被证实是一个对抗病原体感染自身免疫应答的负性调节途径［6］。车小群等［11］研究证实，宫颈癌患者外周血PD-L1水平较高，与宫颈癌临床分期和淋巴结转移密切相关，在宫颈癌的发生发展过程中发挥重要作用。Kojima等［12］研究发现，宫颈CD4+T细胞中调节T细胞和PD-1+T细胞数量与CIN病变严重程度呈负相关。此外，Song等［13］通过HPV感染小鼠模型试验证实，抗HPV的预防性疫苗与可溶性PD-1结合，可用以阻断PD-1/PD-L1通路，加强HPV特异性T细胞免疫应答，发挥潜在抗癌作用。PD-1/PD-L1通路不仅可抑制T细胞增殖，也影响效应T细胞或树枝状细胞分泌细胞因子，负性调节T细胞功能，引起效应因子水平降低［14］。魏洁等［15］通过动物实验研究发现PD-1抗体阻断PD-L1/PD-1通路联合顺铂可提高机体抗肿瘤免疫，发挥免疫细胞抗肿瘤效应。以上多项研究均表明，宫颈PD-1+细胞在宫颈癌免疫中起重要作用。

2.2慢性感染性相关肿瘤慢性感染是由一种经常被T细胞抵抗却不能完全清除的病原体引起［10］。流行病学调查研究表明，大于1/4的恶性肿瘤的发生与慢性感染及炎性反应刺激有关［16］。免疫抑制过程也是T细胞衰竭的过程，PD-1可在慢性感染性相关肿瘤的衰竭T细胞中检测到，阻断PD-1/PD-L1通路可恢复部分T细胞功能。PD-1/PD-L1通路是在与慢性病毒感染相关的鼠脑膜炎模型中首次发现，鼠脑膜炎导致淋巴细胞脉络丛中病毒特异性CD8+T细胞功能衰竭，并使PD-1表达升高，同样，通过阻断PD-1/PD-L1表达，衰竭的T细胞功能可恢复，并增殖、分化，发挥抗病毒作用［17］。PD-1的抑制作用也在自限性乙型肝炎病毒感染性疾病中被发现，急性感染期PD-1高表达，T细胞功能下降［18］。另外，T细胞也参与调节由慢性丙型肝炎和慢性乙型肝炎感染引起的肝脏损伤或者肝细胞癌的过程［19］。

3　PD-1/PD-L1通路靶向药物与宫颈癌治疗

3.1PD-1/PD-L1通路抑制剂目前，一系列免疫治疗药物已应用于临床，如抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗体、抗程序性死亡因子-1、抗杀伤细胞免疫球蛋白样受体等作用于抑制性受体药物的应用。Patrick等［20］研究表明，直接作用于CTLA-4抑制受体可用于治疗转移性黑色素瘤。免疫治疗过程中CTLA-4和PD-1/PD-L1轴两个免疫点的检测较为重要。Brahmer 等［21］通过对207例晚期癌症患者给予静脉抗PD-L1抗体治疗，其中9%出现与治疗相关的3级或4级不良反应，但治疗可使肿瘤持续缩小（客观反应率为6%～17%），并延长其稳定期（24周内延长12%～41%）。通过观察最新的抗PD-L1抗体MPDL3280A和MK-3475的Ⅰ期临床试验可以发现，PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者较低表达或阴性表达客观缓解率更高，但存在样本较小问题［22］。Taube等［23］在黑色素瘤中也观察到PD-L1阳性患者较其阴性患者总生存期明显延长，提示PD-L1阳性的患者可能更受益。但上述结果皆有待于扩大样本Ⅱ期、Ⅲ期临床试验进一步验证。

3.2细胞免疫治疗细胞免疫治疗已经成为继手术、化疗、放疗后的一种有效疗法，被广泛应用于临床肿瘤治疗中。近年研究表明，肿瘤的免疫逃逸与PD-1介导的免疫抑制相关，当PD-1与肿瘤细胞表面表达的PD-L1结合后，T细胞激活效应被削弱，最终抑制机体T细胞达到对抗肿瘤的目的［24］。多数肿瘤自身耐受性淋巴细胞与不理想的预后有关，但部分单克隆抗体具有抗体阻断PD-1/PD-L1通路的作用。因此可以考虑将其应用于提高肿瘤免疫应答效应，达到免疫系统识别并杀死肿瘤细胞的目的，阻断PD-1/PD-L1相互作用通路作为一个潜在治疗方法，具有较好的应用前景。

PD-1/PD-L1 信号通路作为调节T细胞分化增殖的重要抑制信号通路，在维持自身免疫耐受中发挥着至关重要的作用，同时在肿瘤的免疫逃逸、慢性传染病的发展过程中也扮演着重要的角色。阻断PD-1/PD-L1信号通路为肿瘤、慢性传染病、自身免疫病等疾病的治疗提供了新的选择。正在进行研究的PD-1/PD-L1 单克隆抗体药物在抗肿瘤临床试验中已表现出了良好的疗效和相对较低的不良反应。随着PD-1/PD-L1 信号通路的研究日益深入，相关靶向药物（如治疗性抗体等）将在宫颈癌的治疗中发挥重要的作用。免疫治疗作为肿瘤治疗新方向，将成为宫颈癌综合治疗的重要组成部分。

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（2016-02-22收稿2016-07-20修回）

（责任编辑李欢）

Research progress on PD-1/PD-L1 expression in the cervical cancer

WANG Jinhui and TONG Jun. Department of Gynaecology and Obstetrics，General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force，Beijing 100039，China Corresponding author： TONG Jun，E-mail： tj_212@163.com

Programmed death-1 （PD-1） and programmed death ligand-1 （PD-L1） are inhibitory co-stimulus molecules that are involved in tumor immune escape. Studies have confirmed that blocking the PD-1/PD-L1 pathway can reverse the immune microenvironment and enhance the immune response. Great concern has been raised regarding the correlation between PD-1/PDL1 pathway and cervical cancer recently. The author reviewed the biological function of PD-1/PD-L1 and its research progress in the treatment of cervical cancer by consulting relevant literatures.

cervical carcinoma； programmed death-1； programmed death ligand-1

R71

10.13919/j.issn.2095-6274.2016.08.017

王金慧，硕士研究生在读，E-mail： wjhui147@126.com

100039北京，武警总医院妇产科

同军，E-mail：tj_212@163.com