恩替卡韦联合丹参酮胶囊治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化疗效分析

胡忠辉 吴元华

恩替卡韦联合丹参酮胶囊治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化疗效分析

胡忠辉 吴元华

慢性乙型肝炎；肝纤维化；丹参酮；恩替卡韦

乙型病毒性肝炎与肝硬化以及肝癌的发生发展密切相关，是一种严重危害人类健康的传染病。肝纤维化目前被认为是慢性乙型病毒性肝炎进展为肝硬化关键环节，亦是影响患者预后重要阶段，如何有效阻止甚至逆转肝纤维化过程一直是临床医师面临的迫切现实问题[1-2]。我院采用恩替卡韦联合丹参酮胶囊治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化取得良好的临床疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2013年1月—2014年1月我院肝病科收治慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化患者86例，按照随机数字表随机分为分为观察组43例，男23例，女20例；年龄32～61岁，平均（45.6±10.2）岁；病程2～23年，平均（10.3±3.8）年。对照组43例，男26例，女17例；年龄28～62岁，平均（46.2±9.6）岁；病程2～25年，平均（11.0±4.3）年。两组年龄、性别、病程等差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗前均签署知情同意书并经过医院伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：所有患者的诊断均参照中华肝脏病学会2002年制定的《肝纤维化诊断及疗效评估共识》中相关标准[3]；慢性乙型病毒性肝病史≥6个月；血清HBeAg及HBsAg（+）；HBV DNA＞2×104IU/L；80U/L≤ALT≤400U/L；层黏蛋白（LN）、透明质酸（HA）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）等肝纤维化指标有≥2项异常。排除标准：半年内接受过核苷（酸）或干扰素等治疗；排除其他如药物、脂肪肝、自身免疫性等原因造成的慢性肝脏疾病。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组给予口服恩替卡韦分散片治疗（规格：0.5mg×7片），1次0.5mg，1天1次；观察组在对照组治疗基础上给予丹参酮胶囊治疗（规格0.25g×24粒），1次1g，1天3次；两组均治疗48周。

2.2 观察指标 观察两组治疗后厌食、乏力、肝区痛及腹胀改善情况；肝功能指标天门冬氨酸转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBil）、血清白蛋白（Alb）应用日立7600型全自动生化分析仪检测；肝纤维化指标层黏蛋白（LN）、透明质酸（HA）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）等肝纤维化指标采用放射免疫法检测（试剂盒为北京北方生物技术研究所生产）；血清HBV DNA检测应用定量PCR法，HBV-M检测采用ELISA法（试剂盒均为上海科华生物工程有限公司生产）；患者腹部B超检查采用Voluson 730型超声诊断仪（美国GE公司）。

2.3 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件进行分析，计量资料以（±s）表示，组间比较采用成组t检验；计数资料采用χ2检验，P＜0.05认为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 两组主要临床症状体征改善情况比较 观察组治疗后厌食、乏力、腹胀及肝区痛的改善情况优于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者主要临床症状体征改善情况比较[例（%）]

3.2 两组患者治疗前后肝功能指标比较 两组治疗后肝功能指标ALT、AST、ALB、TBIL均有显著的改善（P＜0.05），观察组肝功能改善情况优于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后肝功能指标比较（±s）

表2 两组患者治疗前后肝功能指标比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；AST：天门冬氨酸转移酶；ALT：丙氨酸氨基转移酶；Alb：血清白蛋白；TBil：总胆红素

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3.3 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较 两组肝纤维化指标治疗后亦有显著降低，观察组肝纤维化指标改善情况优于对照组（P＜0.05），见表3。

3.4 两组患者治疗前后腹部超声指标及血清学指标比较 观察组治疗后脾脏厚度及门静脉内径小于对照组（P＜0.05）；观察组治疗后HBeAg转阴率高于对照组（P＜0.05），而HBV DNA转阴率两组比较无统计学意义（P＞0.05），见表4。

4 讨 论

慢性乙型病毒性肝炎后肝纤维化是进展演变为肝硬化的必经病理阶段，且贯穿于慢性乙型病毒性肝炎的各个临床阶段，其形成的主要病病理机制则是相关致病因子诱导的肝内结缔组织异常增生，肝脏细胞外基质合成大于降解，最终造成肝脏细胞外基质过度沉积[4-5]。肝细胞内的HBV不断复制与肝细胞损害密切相关，因此，针对HBV DNA阳性的肝纤维化患者的抗病毒治疗一直是临床的重点。在目前针对慢性乙型肝炎的临床治疗中常用的有阿德福韦酯、拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦等四种核苷（酸）类药物[5]，其中的恩替卡韦具有耐药率低、起效快、长期使用耐受性好且不良反应少，抗病毒能力强，已经成为目前抗HBV治疗的一线临床药物，该药能够选择性的通过抑制HBV复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物、抑制HBV-DNA聚合酶反转录的活性部位等，使血清HBeAg转阴，从而发挥阻断肝病病程的持续恶化，进而起到延缓肝纤维化进展的作用[6]。临床研究及相关动物试验均证实恩替卡韦具有极强抑制HBV复制的能力，且未出现明显的线粒体毒性及不良反应。但单用恩替卡韦仍具有一定的局限性，如部分患者在经过正规的抗肝纤维化治疗后仍发展为肝硬化或肝癌，这引起了诸多临床医师的关注[7]。

表3 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较（ng/mL，±s）

表3 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较（ng/mL，±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；HA：透明质酸；LN：层黏蛋白；PC-Ⅲ：Ⅲ型前胶原；Ⅳ-C：Ⅳ型胶原

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表4 两组患者治疗前后腹部超声指标及血清学指标比较（±s）

表4 两组患者治疗前后腹部超声指标及血清学指标比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

肝纤维化属中医“黄疸、胁痛、鼓胀、痞积、积聚”等范畴，具有中医积痞块或瘀血特征；李芳等[8]指出“血液瘀滞”是肝纤维化发病中的关键病机，而在治疗中应当以活血化瘀为主。丹参酮是从丹参中提取的有效成分，具有祛风止痛及活血行气之功效。药理证实，丹参酮具有扩张血管、增加血流量及器官组织的供血功效，对机体重要器官组织具有重要的保护功能。其次丹参酮具有抗炎、清除氧自由基、保护脏器微循环功能，对减轻肝脏、肾脏等重要器官的炎性或过氧化损害具有重要意义[9]；丹参酮亦具有一定的抗纤维化功能，覃筱燕等[10]在肝纤维化大鼠模型中给予丹参酮干预后发现，丹参酮能够抑制转化生长因子β1的mRNA基因表达，进而阻断肝星状细胞（HSC）的持续活化，最终抑制细胞内Ⅰ型前胶原的基因转录，降低Ⅰ型胶原的产生，对降低细胞外基质具有重要功能。本研究显示，观察组治疗后临床症状体征如厌食、乏力、腹胀及肝区痛的改善情况优于对照组（P＜0.05）；观察组治疗后肝功能指标、肝纤维化指标的改善情况优于对照组（P＜0.05）；观察组治疗后的脾脏厚度及门静脉的内径小于对照组（P＜0.05）；观察组治疗后HBeAg转阴率高于对照组（P＜0.05），这些结果提示，恩替卡韦联合丹参酮胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效显著，能够有效降低慢性纤维化程度，降低门脉压，进而改善患者临床症状体征及影像学指标。此外，观察组HBeAg转阴率亦高于对照组，这与丹参酮具有提高患者免疫力，增强机体免疫功能有一定关系。

综上所述，恩替卡韦联合丹参酮胶囊治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化的临床疗效显著，优于单一恩替卡韦治疗，值得临床推广。

［1］章美元，韩真.拉米夫定、阿德福韦酯联合扶正化瘀胶囊治疗乙肝后肝硬化失代偿期的2年疗效观察［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2012，21（2）：166-168.

［2］陈秀清.扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床研究［J］.现代药物与临床，2014，34（10）：1129-1133.

［3］中华肝脏病学会肝纤维化学组.肝纤维化诊断及疗效评估共识［J］.中华肝脏病杂志，2002，10（5）：327-328.

［4］骆抗先.乙型肝炎基础和临床［M］.第3版.北京：人民卫生出版社，2006：570-576.

［5］中华医学会肝病学分会，慢性乙型肝炎防治指南.中华医学会感染病学分会［J］.中华肝脏病杂志，2011，19（1）：13-24.

［6］徐鹤翔，余亚新，张明侠，等.替比夫定和恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者早期疗效分析［J］.实用肝脏病杂志，2011，14（4）：265-267.

［7］范瑞琴，苏传真.恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化73例疗效观察［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2013，27（1）：31-33.

［8］李芳，钟军华，林丹.恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化临床观察［J］.中国医药导报，2013，46（23）：88-90.

［9］张俐，林庆宾.丹参及丹参酮Ⅱ-A磺酸钠对脊髓缺血再灌注损伤IL-1β、ICAM-1及MPO表达的影响［J］.中华中医药杂志，2012，18（8）：2042-2047.

［10］覃筱燕，严莉，唐丽，等.丹参酮Ⅱ-A对肝纤维化大鼠肝组织胶原表达的影响［J］.时珍国医国药，2010，29（4）：782-784.

（收稿：2015-08-08 修回：2015-09-07）

浙江省平湖市第一人民医院感染科（平湖 314200）

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