血栓弹力图评价患者抗血小板药物抵抗的研究进展

吴　琼，侯素云，张寒珏　综述　程　芮　审校



血栓弹力图评价患者抗血小板药物抵抗的研究进展

吴琼，侯素云，张寒珏综述程芮审校

【摘要】抗血小板药物常应用于冠心病、脑梗死、周围动脉粥样硬化、房颤等疾病，可显著改善预后。但服药过程中仍可能发生血栓或出血事件，因此需及时检测其疗效。血栓弹力图（thromboelastogram， TEG）是一种新开展的检测方法，可有效评估抗血小板药物疗效。笔者对国内外利用TEG在各疾病中评估抗血小板药物疗效的作用作一综述，以期为临床工作提供借鉴。

【关键词】血栓弹力图；血小板；药物抵抗

作者单位： 100039北京，武警总医院南一科

目前，抗血小板药物已成为心脑血管疾病及外周动脉粥样硬化性疾病一级预防及二级预防的主要药物。阿司匹林及氯吡格雷单用或联用是临床上常规的治疗方案之一，可明显改善患者预后［1]，但仍有部分患者服用抗血小板药物也会再次发生心脑血管不良事件［2]，其根本原因是这部分患者对抗血小板药物低反应或无反应性，即发生药物抵抗。TEG是一种新开展的评估抗血小板药物疗效的检测方法，即通过动态检测凝血全过程来评价凝血、血小板及纤维蛋白聚集及溶解过程中各指标情况，提供血凝块形成的定性及定量指标［3]。笔者对抗血小板药物及利用TEG评价不同疾病中应用抗血小板药物效果的研究进展作一综述。

1　抗血小板药物

抗血小板药物种类较多，主要有：（1）环氧化酶抑制药——阿司匹林，是应用最早、最广泛的抗血小板药物，循证医学证实规律服用一定剂量的阿司匹林可有效减少心脑血管事件发生约25%［4]。（2）二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体拮抗药——氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷，具有起效快、出血危险小、毒副作用少等优点，因此，氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷联合阿司匹林双重抗血小板治疗已作为2014年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科学会心肌血运重建指南推荐的经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous comnary intervention，PCI）用药的标准抗血小板治疗方案［5］。其中，氯吡格雷是最常用的ADP受体拮抗药，近年来，随着对氯吡格雷低反应认识的不断深入，替格瑞洛、普拉格雷等药物的优势逐渐凸显，可取代氯吡格雷或在其发生药物抵抗时作为替代方案。（3）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药——替罗非班、依替巴肽，这些药物安全有效降低了PCI治疗患者的急性血栓不良事件，对不稳定型心绞痛的治疗也有效［6]。（4）磷酸二酯酶抑制药——西洛他唑，该药耐受性较好，不良反应少，危险性低，对于胃黏膜损伤较严重的老年人或发生氯吡格雷抵抗的患者，可以考虑使用此类药物。实验证明，对于发生氯吡格雷抵抗的患者，加用西洛他唑治疗后，疗效胜于氯吡格雷双倍［7]。

2　TEG的简介及优势

目前，评价抗血小板药物疗效方法较多，但尚无统一标准。主要有透光率集合度测定（比浊法）、阻抗集合度测定、血小板功能分析仪、切变力诱导血小板聚集测定法、流式细胞仪、血小板释放因子（P-选择素、血栓素A2、5-羟色胺等）检测及TEG等。TEG是由Hochleitner等［8]最先发明，早期被应用于监测心脏及肝脏手术、产科等外科手术过程是否存在出血风险，或被应用于评估血友病、高凝状态患者输注血液制品后的疗效［9]。经过后期改良，现TEG除了可以检测患者的凝血状况外，还可以快速、有效监测血小板聚集功能，从而评价抗血小板药物的疗效［10]，被欧洲麻醉协会“围手术期严重出血管理指南”、“严重创伤出血管理的欧洲指南”、“治疗后血小板对ADP的反应活性与缺血和出血事件的相关性”等共识等，推荐用于凝血检测、血制品管理、个体化抗血小板治疗等多个领域。据报道，目前TEG已在指导创伤患者输血［11]、心外科手术输血［12]等方面发挥重要作用。TEG通过加入花生四烯酸（arachidonic acid，AA）、ADP这两种不同的血小板激活剂，测出未被激活的血小板比例，分别称为AA抑制率或ADP抑制率，来反映所有不同抗血小板药物的疗效（AA抑制率反映阿司匹林治疗效果；ADP抑制率反映氯吡格雷、西洛他唑、替罗非班等药物疗效）［13]。TEG与传统评价血小板功能的实验相比，操作简单且不需前期处理标本，集合了凝血因子和血小板的级联反应，并能较好克服血小板聚集试验的单一性，具有重复性好、检测稳定、数据可信度高等优点。有研究显示，血栓弹力图和目前“金标准”光学比浊法检测药物抵抗具有较好的一致性［14]，且比一般标准凝集试验（如光学比浊法、阻抗法、流式细胞仪）更快捷［15]，但也有研究表明其与目前广泛使用的血小板功能实验光学比浊法相关性还没有被验证［16]。

3　TEG评价抗血小板药物在各疾病中的作用

3.1心血管疾病抗血小板药物在冠心病中的应用最为广泛，大部分冠心病及几乎所有的PCI术后患者均需服用抗血小板药物。TEG在冠心病及PCI术后抗血小板药物方案的选择、评估用药效果等方面均有一定的指导意义。Cattano等［17]研究非手术治疗的心血管疾病患者指出，TEG可能是一种能客观评价阿司匹林和氯吡格雷的效果及指导围手术期的潜在药物管理的可行方法。张兵兵等［18]采用TEG测定冠心病患者血小板抑制率以评估临床上抗血小板药物疗效，研究得出，TEG在冠心病患者的抗血小板药物治疗方案选择上有一定指导意义，不仅能应用于冠心病患者的二级预防，同样适用于PCI术后。张茹艳等［19]利用TEG对抗血小板药物用药方案进行调整研究证明，在TEG指导下，根据患者症状表现及血小板抑制情况不断调整阿司匹林和氯吡格雷用量有可能达到令人满意的血小板抑制效果，从而降低冠心病PCI术后患者再发支架内血栓的风险。国外也有类似报道，Gurbel等［20]也证实，通过TEG检测冠心病特别是PCI术后患者的抗血小板药物疗效可明显减少心血管事件的发生率及病死率。除此之外，TEG还可用于抗血小板药物抵抗影响因素的分析，曹剑等［21]利用TEG得出老年心血管病患者阿司匹林抵抗发生的危险因素及保护因素。总之，TEG与传统的凝血或血小板聚集率试验检测相比，可以提供关于结合凝血因子和血小板、纤维蛋白等各因素的测量信息，综合各方面因素，发挥个体化药物治疗方案的作用［22]。

3.2缺血性脑血管疾病缺血性脑血管疾病患者是抗血小板治疗的第二大人群，TEG对于缺血性脑血管疾病患者用药的选择及疗效的评价也有一定指导作用。潘曙明等［23]证明，TEG检测对服用阿司匹林的急性脑梗死患者的药物疗效有较高临床价值，可用于评价抗血小板药物的临床疗效。McTaggart等［24]证明，利用TEG在神经血管患者分流和（或）支架治疗颅内动脉瘤辅助治疗患者进行个体化治疗后，尚无出血或血栓栓塞并发症发生。杨建军等［25]认为，TEG在脑梗死患者抗血小板个体化治疗指导中，不仅可以有效监测药物疗效，还可以对脑梗死患者预后进行评估，然而也有文献报道，利用TEG评价缺血性脑血管疾病患者会发生阿司匹林或氯吡格雷抵抗的风险［26]。

3.3其他TEG在其他疾病中也有一定应用，如文献［27］报道的单心室分流术后早期姑息治疗部分患者有较高的阿司匹林抵抗发生率，未达到较好的预防作用。此外，抗血小板药物在房颤、周围动脉硬化等引起患者血流动力学改变、破坏血管壁从而导致血栓形成的疾病预防作用已得到循证医学的证明［1]。然而，国内外利用TEG评价此类疾病中的抗血小板药物作用文章较少，其作用不甚明确，应作为未来研究的重点。

TEG是评价血小板聚集率的有效方法，对于患者抗血小板药物治疗方案的选择有一定的指导意义，可根据AA/ADP抑制率的情况评价血小板药物在临床各疾病中的应用效果、评估患者预后、分析抗血小板药物抵抗发生的影响因素，进而调整用药方案，最终实现个体化治疗。

【参考文献】

［1］胡大一. 循证心血管医学—从临床试验到临床实践［J］.中华心血管病杂志， 2000， 11（5）：326-328.

［2］Gasparyan A Y， Watson T， Lip G Y. The role of aspirin in cardiovascular prevention: implications of aspirin resistance ［J］. J Am Coll Cardiol， 2008， 51（19）:1829-1843.

［3］Tantry U S， Gurbel P A. Assessment of oral antithrombotic therapy by platelet function testing ［J］. Nat Rev Cardiol，2011， 8（10）: 572-579.

［4］吴争胜，邵海刚，侯亚文. TEG检测老年冠心病患者阿司匹林抵抗相关因素的研究［J］. 中华全科医学，2014， 2（12）: 247-249.

［5］Windecker S， Kolh P， Alfonso F， et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: the task force on myocardial revascularization of the European Society of Cardiology（ ESC） and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery（ EACTS）developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions（ EAPCI） ［J］. Eur Heart J， 2014， 35（37）: 2541-2619.

［6］Memon M Z， Natarajan S K， Sharma J， et al. Safety and feasibility of intraarterial eptifibatide as a revascularization tool in acute ischemic stroke ［J］. J Neurosurg， 2011， 114 （4）: 1008-1013.

［7］HOST-ASSURE: 1-year outcomes similar for triple antiplatelet therapy， clopidogrel double dose ［EB/OL］. （2014-07-10）［2016-04-19］. http://www.healio.com/ cardiology/vascular-medicine/news/online/%7Baad96416-2479-432a-94e5-dee3ad3c3454%7D/host-assure-1-year-outcomes-similar-for-triple-antiplatelet-therapyclopidogrel-double-dose.

［8］Hochleitner G， Sutor K， Levett C， et al. Revisiting Hartert’s 1962 calculation of the physical constants of thrombelastography ［J/OL］. Clin Appl Thromb Hemost，2015 ［2016-03-19］.http://europepmc.org/abstract/ MED/26400661. ［published online ahead of print，September 23， 2015］.

［9］Reikvam H， Steien E B， Liseth K， et al. Thrombelastography ［J］. Transfus Apher Sci， 2009， 40（2）: 119-123

［10］李丹丹，任艺虹，杨庭树. 改良血栓弹力图及其在辅助冠心病诊疗方面的研究进展［J］. 西南国防医药， 2008，18（2）: 301-302.

［11］Brazzel C. Thromboelastography-guided transfusion Therapy in the trauma patient ［J］. AANA J， 2013， 81 （2）:127-132.

［12］Görlinger K， Shore-Lesserson L， Dirkmann D， et al. Management of hemorrhage in cardiothoracic surgery ［J］. J Cardiothorac Vasc Anesth， 2013， 27（4 Suppl）: s20-s34.

［13］杨蓉， 焦洁茹， 林青， 等. TEG对老年高血压患者阿司匹林疗效监测的研究［J］. 中国实验诊断学， 2010，14（8）: 1205-1208.

［14］李康， 李健， 王成彬. 用血小板功能分析仪和血栓弹力图分析仪监测阿司匹林疗效的临床研究［J］. 中国误诊学杂志， 2011， 11（16）: 3789-3791.

［15］Schochl H， Nienaber U， Hofer G， et al. Goal-directed coagulation management of major trauma patients using thromboelastometry（ ROTEM）-guided administration of fibrinogen concentrate and prothrombin complex concentrate ［J］. Crit Care， 2010， 14（2）: 55.

［16］Young-Hoon J， Bliden K P， Antonino M J， et al. Usefulness of thrombelastography platelet mapping assay to measurethe antiplatelet effect of P2Y12 receptor inhibitors and high on-treatment platelet reactivity ［J］. Platelets， 2013， 24（2）: 166-169.

［17］Cattano D， Altamirano A V， Kaynak H E， et al. Perioperative assessment of platelet function by Thromboelastograph Platelet Mapping in cardiovascular patients undergoing non-cardiac surgery ［J］. J Thromb Thrombolysis， 2013， 35（1）: 23-30.

［18］张兵兵， 唐海沁， 张勇， 等. 血栓弹力图评价冠心病患者抗血小板药物治疗的临床疗效［J］. 中国临床保健杂志， 2015， 18（4）: 370-372.

［19］张茹艳， 胡越成， 李曦铭， 等. 血栓弹力图评价经皮冠脉介入治疗患者服用抗血小板药物效果的研究［J］. 中国临床研究， 2014， 27（3）: 257-259.

［20］Gurbel P A， Bliden K P， Navickas I A， et al. Adenosine diphosphateinduced platelet-fibrin clot strength: a new thrombelastographic indicator of long-term poststenting ischemic events ［J］. Am Heart J， 2010， 160（2）: 346-354.

［21］曹剑， 范利， 刘霖， 等. 老年冠心病患者阿司匹林抵抗的发生率及危险因素调查［J］. 中华保健医学杂志，2015， 17（1）: 5-9.

［22］Bitar A， Kreutz R P. Role of thrombelastography （TEG） in risk assessment and guidance of antithrombotic therapy in patients with coronary artery disease ［J］. Drug Dev Res，2013， 74（8）: 533-540.

［23］潘曙明，吴增斌，费爱华. 血栓弹力图对急性脑梗死患者阿司匹林疗效监测价值［J］. 中华实用诊断与治疗杂志， 2011， 25（1）: 1078-1079.

［24］McTaggart R A， Choudhri O A， Marcellus M L， et al. Use of thromboelastography to tailor dual-antiplatelet therapy in patients undergoing treatment of intracranial aneurysms with the Pipeline embolization device ［J］. J Neurointerv Surg， 2015， 7（6）:4 25-430.

［25］杨健军， 房淑欣， 吕涌涛， 等. 血栓弹力图评价阿司匹林与氯吡格雷对脑梗死患者血小板聚集功能的影响［J］. 中国基层医药， 2015， 22（15）: 2310-2314.

［26］范崇桂， 付国惠， 闪海霞. 阿司匹林抵抗与缺血性脑卒中复发的相关性［J］. 中国老年学杂志， 2014， 34（8）: 2050-2051.

［27］Mir A， Frank S， Journeycake J， et al. Aspirin resistance in single-ventricle physiology: aspirin prophylaxis is not adequate to inhibit platelets in the immediate postoperative period ［J］. Ann Thorac Surg， 2015， 99（6）: 2158-2164.

（2016-02-14收稿2016-04-19修回）

（责任编辑潘奕婷）

Research progress on the resistance of antiplatelet drugs in patients by thromboelastogram

WU Qiong， HOU Suyun， ZHANG Hanjue， and CHENG Rui. The First Department of South Buidling， General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces， Beijing 100039， China
Corresponding author: CHENG Rui， E-mail: chengrui2017@163.com

【Abstract】Antiplatelet drugs are used in coronary heart disease， cerebral infarction， atherosclerosis， atrial fibrillation and other diseases. They can significantly improve the prognosis of these patients. However， there are still possibilities of thrombosis or hemorrhage in the course of taking medicine， so it is necessary to detect the curative effect in time. Thromboelastogram （TEG） is a new detection method， which can effectively evaluate the efficacy of antiplatelet drugs. The author reviewed the role of using blood clot elasticity in assessing the efficacy of antiplatelet agents in various diseases， in order to provide reference for clinical work.

【Key words】thrombelastography； platelet； drug resistance

【中国图书分类号】R541.4

DOI：10.13919/j.issn.2095-6274.2016.05.014

作者简介：吴琼，硕士研究生在读，E-mail：mailtowq@126.com

通讯作者：程芮，E-mail：chengrui2017@163.com