熊去氧胆酸治疗慢性药物性肝病疗效分析

高得勇 刘亮明 李国霞 王迎迎 汪妍妍 徐国荣 吴剑琴 夏利萍



·论 著·

熊去氧胆酸治疗慢性药物性肝病疗效分析

高得勇 刘亮明 李国霞 王迎迎 汪妍妍 徐国荣 吴剑琴 夏利萍

目的 观察熊去氧胆酸治疗药物性肝病的临床疗效，对慢性药物性肝病的治愈率的影响，分析慢性药物性肝炎的病理组织学特点。方法回顾性分析了49例慢性药物性肝病患者，治疗组给予熊去氧胆酸联合常规保肝降酶药物，对照组给予常规保肝降酶药物治疗，治疗3个月和6个月后，观察两方案治疗后肝功能指标的变化、临床疗效，随访至6个月分析慢性药物性肝炎的治愈率并对治疗无效病例行肝脏穿刺及病理组织学检查。结果治疗3个月和6个月时，治疗组患者血清总胆红素(TBil)均值分别为56.17 μmol/L和19.42 μmol/L、碱性磷酸酶(ALP)均值分别为129.64 U/L和72.79 U/L、γ-谷酰转肽酶(GGT)均值分别为101 U/L和71 U/L，均较对照组明显下降(P<0.05)，ALT在两组患者中均有大幅度下降，但差异无统计学意义(P>0.05)，治疗3个月时治疗组的显效率(34.8%)和有效率(47.8%)均优于对照组(P<0.05)，治疗6个月时显效率(69.7%)和有效率(21.7%)治疗组无明显差异(P>0.05)，随访至6个月时发现治疗组慢性药物性肝炎的无效率(8.7%)明显低于对照组的(23.1%)(P<0.05)，两组病例经熊去氧胆酸治疗后无效的慢性药物性肝炎病理组织学改变有所不同，治疗组以汇管区炎症伴肝细胞脂肪变为主，而对照组呈现汇管区小胆管增生、肝细胞脂肪变、肝细胞内胆汁淤积等多样化表现。结论熊去氧胆酸可以有效降低慢性药物性肝病患者的ALT、TBil、GGT、ALP水平，从而改善患者的肝细胞炎症及胆汁淤积，并能提高慢性药物性肝炎的治愈率，延缓慢性药物性肝炎病理组织学进展。

熊去氧胆酸；慢性药物性肝病；疗效分析

药物性肝病是因药物本身或者其代谢产物引起程度不同的直接或间接肝脏损伤[1,2]，随着药物品种的不断更新和增多，药物性肝病也相应增加，由肝脏排泄到胆汁中的药物引起易感患者胆汁淤积性肝损伤，表现为急性或慢性肝病。本研究就经熊去氧胆酸(UDCA)治疗的慢性药物性肝病患者的肝功能指标的变化情况、临床疗效、慢性药物性肝炎的治愈率及组织病理学特点进行回顾性分析。

资料和方法

一、研究对象

入组病例为2012年1月至2015年12月在上海市松江区中心医院肝病科就诊的慢性药物性肝炎患者49例，男性33例，女性16例，年龄33～65岁，平均年龄(36.8±16.3)岁。药物治疗中出现肝损害并符合下列入选条件：①用药后1～4周内出现肝损害表现，有的数月甚至更长时间发生；②部分患者可能出现发热、皮疹、瘙痒等；③肝内胆汁瘀滞或者肝实质细胞损害的临床征象；④有关病毒性肝炎的血清学标志物均阴性；⑤偶然再次给药后又出现肝损伤，如有①加上②～⑤中的任何2条，排除阻塞性黄疸，遗传性肝病，自身免疫性肝病，酒精性肝病，感染中毒性肝炎，结合临床病程的演变，可诊断为药物性肝炎；⑥ 药物性肝炎中有明显黄疸或以黄疸为主要表现者定为胆汁淤积型药物性肝炎[3]，血清ALT升高>5倍或R≥5(R=ALT超过正常值的倍数/碱性磷酸酶ALP超过正常值的倍数)，为肝细胞损伤型；ALP≥2×ULN且R≤2，胆汁淤积型药物性肝炎；ALT、ALP升高>2倍或5>R>2为混合型；⑦在药物性肝病(DILI) 发生6个月后，AST、ALT、碱性磷酸酶(ALP)或胆红素的持续性异常，或存在门静脉高压或慢性肝损害的影像学和组织学证据，可伴有肝纤维化或肝硬化诊断为慢性药物性肝炎[4-7]。

二、治疗方法及疗效评价

治疗组：23例患者常规保肝降酶药物加UDCA 250 mg，口服，每日3次。观察组：26例患者常规保肝降酶药物。

主要疗效评估肝功能生化指标：检测血清ALT、碱性磷酸酶(ALP)、AST、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、总胆汁酸(TBA)、总蛋白、白蛋白、球蛋白。疗效标准 显效：自觉症状消失，血清胆红素恢复至正常。有效：自觉症状减轻，血清胆红素下降50%以上。无效：自觉症状无好转或加重，血清胆红素下降不到50%或反而上升。

三、肝组织病理学检查

肝组织经10%甲醛液固定，石蜡包埋，连续组织切片，进行常规HE染色显微镜下观察组织病理学改变。

四、统计学处理

使用SPSS 12.0统计学软件包处理数据。计量资料以均数±标准差表示，采用成组设计的t检验和配对t检验；计数资料采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、治疗组与对照组肝功能指标变化情况

治疗3个月和6个月后治疗组和对照组肝功能均有明显改善。与对照组比较，治疗组在治疗3个月和6个月时 TBil、ALP、GGT下降明显，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗3个月和6个月时2组ALT均明显下降，以3个月时下降幅度明显，但2组患者下降程度无明显差别(P>0.05)，上述结果提示熊去氧胆酸降低TBil、ALP、ALT、GGT的作用明显、持久。见表1。

二、治疗组与对照组3个月与6个月后疗效与慢性药物性肝炎治愈率的比较

治疗3个月时，治疗组和对照组显效的病例数分别为8例和6例，显效率分别为34.8%和23.1%；两组治疗有效的病例数分别为11例和10例，有效率分别为47.8%和38.5%；无效的病例数分别为4例和10例，无效率分别为17.4%和38.5%，2组差异有统计学意义(P<0.05)。

治疗6个月时，治疗组和对照组显效的病例数分别为16例和15例，显效率分别为69.7%和57.7%；治疗有效的病例数分别为5例和5例，有效率分别为21.7%和19.2%，差异无统计学意义(P>0.05)；无效的病例数分别为2例和6例，无效率分别为8.7%和23.1%，2组差异有统计学意义(P<0.05)。

随访至6个月时，治疗组有2例未愈，对照组有6例治疗无效，未愈率分别为8.7%和23.1%，2组差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 治疗组与对照组3个月与6个月后肝功能指标变化情况(±s)

三、治疗组与对照组患者随访发生慢性药物性肝炎病理组织学特点

2例经UDCA治疗的患者发生慢性药物性肝炎未愈病理组织学特点为：肝细胞脂肪变，汇管区炎症伴肝细胞脂肪变。见图1、2。

对照组慢性药物性肝炎6例无效患者病理组织学特点为：肝小叶间汇管区小胆管增生，肝细胞气球样变性伴胆汁淤积，汇管区纤维组织中小胆管增生， 肝细胞脂肪变，肝细胞结节状增生，周围汇管区纤维细胞及小胆管增生，肝细胞脂肪变，小结节状，肝小叶破坏，周围纤维增生。见图3～8。表明胆汁淤积性药物性肝病经UDCA治疗后仍有可能发生慢性药物性肝病，但较对照组明显减少，其组织病理学特点以汇管区炎症和肝细胞脂肪变为主。而对照组患者发生慢性药物性肝病的患者组织病理学特点以汇管区炎症、肝细胞脂肪变、胆汁淤积、肝小叶破坏、胆管增生、周围纤维增生都有发生。

讨 论

UDCA可以促进内源性胆汁酸分泌排泄，改变胆汁酸的组成，增加亲水性胆酸的比例，拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜和胆管细胞，同时阻止疏水性胆酸对线粒体膜的干扰抑制肝细胞凋亡，显著改善肝功能和肝组织学特征[8-9]。多数胆汁淤积性肝病可以通过服用UDCA达到一定的治疗目标[10]。本研究发现，治疗组比对照组在治疗3个月与6个月时降低TBil的作用明显，可能与UDCA改善肝细胞和胆管细胞间的循环，增加胆汁内碳酸氢盐含量，稀释胆汁，从而改善胆汁淤积有关[11]。GGT和ALP升高多与胆管上皮细胞、线粒体和微粒体损伤以及肝内小胆管的淤胆有关，抑制疏水胆汁酸的界面活性作用，使生物膜上的胆固醇和磷脂不易被溶解，从而保护胆管上皮细胞、线粒体、微粒体和肝细胞。本研究中UDCA治疗组比对照组降低ALT方面并无明显优势，治疗组降低GGT和ALP作用较对照组有明显的差异，体现了UDCA降低GGT和ALP独特优势。在治疗3个月时，治疗组的显效率和有效率与对照组相比较有明显的差异性，提示UDCA在治疗过程中起效较快，能及时改善患者肝细胞炎症及肝内的胆汁淤积[12]。随访至6个月时，发现治疗组发生慢性肝炎的无效率明显比治疗组低，可能与UDCA竞争性抑制疏水胆汁酸的细胞毒性以及抑制肝细胞凋亡，从而保护肝细胞膜有关。发生药物性肝炎的患者经肝组织学检查显示，治疗组肝脏组织学以汇管区炎症伴

注：各图均为HE染色，其中图1、图3～图6放大400倍，图2、图7、图8放大200倍

肝细胞脂肪变性为主，并无胆汁淤积现象发生，推测是由于UDCA改善了肝细胞和毛细胆管细胞的淤胆现象；而在对照组中可以发现病变组织出现肝细胞内胆汁淤积、小胆管增生及肝小叶的破坏，可能与肝脏慢性长期淤胆有关。两组慢性肝炎患者的肝脏组织学特征与胡锡琪[13]的研究结果相一致，其中肝细胞脂肪变性发生率比较高，这也提示应用UDCA治疗慢性药物性肝病有可能减少或延缓肝脏病理组织学的进展。

综上所述，UDCA通过保护肝细胞膜、改善肝细胞和毛细胆管细胞的淤胆，快速有效提高胆汁淤积性药物性肝病患者的临床疗效和肝功能，并能提高慢性药物性肝病的治愈率，减少和延缓胆汁淤积性药物性肝病患者的病理组织学进展。

志谢：上海市松江区计划和生育委员会对本研究的大力支持！

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(本文编辑：钱燕)

Retrospective clinical analysis of the treatment efficacy of ursodeoxycholic acid in chronic drug-induced liver injury

GAODe-Yong,LIULiang-Ming,LIGuo-Xia,WANGYing-Ying,WANGYan-Yan,XUGuo-Rong,WUJian-Qing,XIALi-Ping.DepartmentofInfectiousDiseases,SongjiangHospitalAffiliatedtoShanghaiFirstPeople’sHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,DepartmentofPathology,SongjiangHospitalAffiliatedtoShanghaiFirstPeople’sHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai,China; 201600

Correspondingauthor:GAODe-Yong,Email：gaodeyong1970@163.com

Objective To investigate the treatment efficacy of ursodeoxycholic acid (UDCA) in chronic drug-induced liver injury (DILI) and its histopathology characteristics. Methods In the retrospective analysis, 49 cases were divided into treatment group who received UDCA (750 mg/d) combined with basic therapy, and control group who received only the basic therapy. Therapeutic efficacy and liver function indicators were observed at month 3 and 6. Cure rates in the 2 groups were evaluated at month 6, and liver biopsies were conducted in patients who failed to response to the therapy for evaluating the histopathology progress. Results In treatment group, mean levels of total bilirubin (TBil), alkaline phosphatase (ALP), and gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) were 56.17 μmol/L and 19.42 μmol/L, 129.64 U/L and 72.79 U/L, 101 U/L and 71 U/L at month 3 and 6, respectively, which were significantly lower than that in control group (P<0.05). However, alanine aminotransferase (ALT) level showed no significantly difference between the 2 groups (P>0.05). Treatment group showed significantly higher therapeutic efficacy than control group at month 3 (P<0.05), but not at month 6 (P>0.05). Nevertheless, the non-response rate in treatment group (8.7%) was obviously lower than that in control group at month 6 (23.1%) (P<0.05). The histopathology appeared to be portal area inflammation accompanied with hepatocyte adipose degeneration in treatment group, while portal bile duct hyperplasia, hepatic steatosis and hepatocyte cholestasis in control group. Conclusion UDCA could effectively improve liver function and reduce inflammation and cholestasis in patients with chronic DILI, and then increases the cure rate and postpones the histopathology progress of liver tissue.

Ursodeoxycholic acid； Chronic drug-induced liver injury； Analysis of clinical therapeutic effect

上海市松江区计划和生育委员会重点项目(2012-III-06)

201600 上海交通大学附属第一人民医院松江分院感染科(高得勇，刘亮明，王迎迎，汪妍妍，徐国荣，吴剑琴，夏利萍)，病理科(李国霞)

高得勇，Email：gaodeyong1970@163.com

2016-08-10)