关于埃博拉试验性治疗的伦理思考

方　欣，江钟立*，卢建华（南京医科大学第一附属医院康复医学科，江苏　南京　009，liza_fang@63.com；南京医科大学医政学院，江苏　南京　009）



关于埃博拉试验性治疗的伦理思考

方欣1，江钟立1*，卢建华2
（1南京医科大学第一附属医院康复医学科，江苏南京210029，liza_fang@163.com；2南京医科大学医政学院，江苏南京210029）

〔摘要〕国外埃博拉试验性药物目前主要是TKM-Ebola、ZMaPP、法匹拉韦等。中国的疫苗也已进入临床试验。而将疫苗提前用于感染患者，带来可能益处的同时伴随风险，引发了诸多医学伦理学争议，如能否绕过常规的临床试验阶段，直接将试验性药物用于埃博拉患者如何分配有限的试验性药物，灾难面前，其他国家应当给疫区更多的援助吗

〔关键词〕埃博拉病毒；试验性治疗；埃博拉疫苗；医学伦理

埃博拉病毒病（Eb o l a Vi r u s Di s e a s e，EVD）是严重致死性烈性传染病，其病原体是埃博拉病毒。1976年首次在非洲发现，近40年间连续不规则爆发，数千人因此而失去生命。2014年疫情大爆发，使几内亚、塞拉利昂、利比里亚和尼日利亚西非四国受到大的影响，并蔓延至美国、西班牙、意大利、英国等国家，截至2015年7月26日，WHO记载的感染病例达27784例，死亡11294人［1］。

目前已有多款试验性药物及疫苗处于研发及使用中。但启用未经确证的药物包含风险，仍面临着医学伦理学的考验。试验性药物是指：尚处于实验室研究或动物研究阶段，或未走完临床试验程序，疗效和安全性不确定，未被批准上市的药物。

1　国外埃博拉试验性药物及疫苗现况

1.1ZMaPP

ZMaPP包含三种单克隆抗体，可与埃博拉病毒结合阻止其致病。Nature上的一项研究显示：感染埃博拉病毒的18只恒河猴都被救活，而对照组中的3只猴子在试验第八天全部死亡，但猴子的试验结果不能完全代表人类［2］。2014年8月，两名美国医务工作者率先接受ZMaPP治疗后康复出院，而另一位西班牙牧师用药后，却未能同样好转。迄今共有9人接受过该药物治疗。

1.2TKM-Ebola

TKM-Ebola基于siRNA原理，通过沉默埃博拉病毒聚合酶L、核衣壳相关蛋白VP24和多聚酶辅助因子VP35基因而发挥作用。在一项概念验证研究中，2组恒河猴接种致死剂量的埃博拉病毒30分钟后予TKM -Ebola，第一组3只于1、3、5天用药，第二组4只连续6天用药，结果第一组中2只存活，第二组全部存活［3］。2014年7月I期临床试验曾被暂停。考虑急剧蔓延的埃博拉疫情，美国食品与药物管理局（FDA）于8月批准其在临床试验中有限使用，紧急时用于确诊或疑似患者。

1.3法匹拉韦

法匹拉韦最初是治疗流感的药物，为RNA聚合酶抑制剂，能抑制细胞内的病毒基因复制，阻止病毒增殖，但不影响哺乳动物细胞内的RNA合成，可用于多种RNA病毒。在几内亚的临床试验初步结果显示，能降低早期感染者的死亡率。

1.4其他药物

试验性药物还有：腺苷类似物BCX-4430为RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂，具有广谱抗病毒作用；AVI -7537通过RNA干扰技术靶向埃博拉病毒蛋白VP24；brincidofovir（CMX001）是西多福韦的前体药物，口服生物利用度好、肾脏损害小。通过扩大现有药物的适应证，如：氯喹可阻止病毒进入宿主细胞，在体外具有抗埃博拉活性［4］。动物试验中干扰素α联合单抗对埃博拉有效，但单独应用干扰素α无效。他汀类药物被认为能抑制患者体内过于强烈的免疫反应，反对者认为影响免疫系统的药物可能加重感染。利比里亚医生洛根曾大胆使用抗HIV药物拉米夫定医治15名埃博拉患者，13人存活［5］。

2　我国埃博拉治疗研发动态

药物方面，jk-05为小分子化学药物，选择性抑制病毒复制所必需的RNA聚合酶，在细胞和动物水平研究中有效，属军队特需药品。MIL77抗体，即重组抗埃博拉病毒单克隆抗体联合注射液，人体免疫原性低，可快速生产。检测方面，已掌握埃博拉病毒抗体基因，有能力研发及时检测的诊断试剂。疫苗方面，针对2014基因突变型的重组疫苗针对性更强，是全球第三个进入临床试验的埃博拉疫苗。

3　埃博拉试验性治疗涉及的伦理问题

3.1能否绕过常规的临床试验阶段，直接将试验性药物用于埃博拉患者

通常新药的临床试验分为4期，还要进行生物等效性试验。现有的试验性治疗均处于临床前研究或临床试验I-III期，未有上市药物。最早开发的ZMaPP近期才进入I期试验，之前在恒河猴上100%有效的结果不能完全移植到人类。曾接受ZMaPP治疗的9人中，有2人死亡，药物的安全有效性不确定。并且康复也不一定来自ZMaPP的功效。因为埃博拉的死亡率虽高达90%，但仍有少数患者仅依赖良好的对症支持治疗及护理而存活。对于长期不良反应也不清楚。

我们进退两难，死亡边缘的患者已等不到药物上市的时候，若提前给予试验性药物以挽救生命，又可能因药物的毒性反应造成损害。通常治疗应基于科学的临床试验证据，对患者的安全和健康负责，未经验证的药物可能无效，甚至产生毒副作用，加深患者的排斥。国际上ICH-GCP、我国《涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）》《药物临床试验伦理审查工作指导原则》均强调受试者的权益、安全和健康高于对科学和社会利益的考虑。唯有受益大于损害时才能试验。然而，除试验性治疗外别无选择时，权衡利弊，本着生命至上、有利无伤的伦理原则，挽救生命有益患者，伤害较小。《世界医学协会赫尔辛基宣言》第37条要求，无经证实的干预措施，或已知措施无效时，寻求专家建议并经患者知情同意后，医生可以使用未经证实的干预措施，应记录数据并适时公开，评价安全性及疗效［6］。依据FDA的动物规则，危急情况下，当人体研究涉及伦理道德问题或不可行时，基于动物研究证据之上，新药或生物制品可获得有条件的批准［7］。FDA的“同情使用”针对严重病患使用新的、未获批准的药物。试验性药物一般只用于参与药物临床试验者。在临床试验之外的使用即“同情使用”。FDA任何时候都更鼓励标准的药物临床试验，但不符合参加试验的条件，或当前无试验时，可由扩展途径或单个病人途径得到药物。特殊情况下24小时内可批准［8］。ZmaPP的使用就是例子。《中华人民共和国执业医师法》第26条允许医师在医院批准及患者或家属知情同意下，进行试验性临床医疗［9］。《药物临床试验质量管理规范》第十五条第四项中，允许紧急情况下使用试验性药物，前提是试验方案中详细描述，并得到伦理委员会同意［10］。特别注意：治疗前告知患者和家属蕴藏的风险和可能的获益，尊重自由选择的权利，维护知情同意的伦理原则。

为此，WHO 2014年8月召集专家组达成一致意见：针对此次疫情，满足一定条件下，应用疗效和不良反应尚不明确的干预措施符合伦理。治疗必须保持透明、知情同意、自由选择、保密、尊重患者、保存尊严以及社团参与。收集并分享包括“同情使用”在内的所有数据，确保数据真实透明，以便评估干预措施的安全和疗效，指导未来研制或退出的方案。考虑排定多种试验性药物和疫苗的优先次序以及公平分配问题［9］。

3.2如何分配有限的试验性药物

试验性药物存量有限，制备用时长，应该先给医护人员还是患者用？先给非洲人还是西方人用？不同年龄段的人谁拥有优先权？ZmaPP系美国和加拿大机构的合作成果，率先用于美国医务人员可以理解。西方医护人员主动前往疫区，救治非洲民众，不把疫苗和药物给他们使用，是不道德的。但也可以说非洲人更有资格先用，因为那里的医疗系统抵御能力弱。医务人员冒着生命危险战斗在抗击埃博拉的最前线，优先用药比较合理，首先，基于实用主义选择标准，以及互惠及帮助最多人的原则［10］，他们康复后能帮助更多的病人。其次，医务人员能更好地理解和接受试验性治疗，容易达成知情同意。再次，医务人员首先试用具有奉献和牺牲的含义，以避免药物对病人的潜在伤害。但有人质疑，医务人员属于富裕阶层，能优先接触到药物渠道，相比照顾病人的非专业人员，是否应该先享用药物资源［11］？年轻的生命是否比衰老的人更有权利优先得到治疗？轻重症患者谁当优先？人们再次陷入两难境地：稀缺资源该分配给谁？只有部分人获得药物会产生不平等。因此，须设立公正分配的监督机构，必须给予个人平等的对待，不因种族、社会地位、社会关系、经济状况而有所区别，又要对特殊的需求予以不同的分配，维护公平分配的原则。

4.3灾难面前，其他国家应当给疫区更多的援助

谁来承担巨大的疫区试验性药物花费？西非薄弱的经济和公共卫生设施、动荡的政局，无法独立应对这场危机，必须获得国际社会的救援。全球化造成人口流动频繁，传染病的传播范围扩大。埃博拉不再仅是非洲少数人群的疾病，局部疫情可能扩展为全球性的灾难。发达国家出于保护本国民众，防止生物恐怖袭击的目的，也有研究的需要。而目前大部分临床试验只能在非洲疫区进行，难免激发剥削利用疫区的争议。发达国家从疫区研究中获益，本着人道主义精神，理应更多的援助疫区，促进当地卫生系统和基础设施建设。我国树立了很好的榜样，承诺的物资和人员源源不断地落实到位。一些制药公司顾虑微薄的盈利回报，缺乏投资动力，更需要政府加大资金投入，支持药物创新和提速。

人类和埃博拉的斗争仍在继续，具有前景的试验性药物及疫苗是疫情的最终改变者。坚持进行科学的双盲随机对照试验，公平的选择标准，密切监测并处理药物副作用及其他损伤，保护隐私，最大程度保护受试者的安全和健康。

〔参考文献〕

［1］EBOLA SITUATION REPORT［EB/OL］.（2015-07-29）［2015-08-05］.httP：//aPPs.who.int/ ebola/current-situation/ebola-situation-rePort -29-july-2015.

［2］Qiu Xiangguo，Wong.Gary，Audet Jonathan，et al.Reversion of advanced Ebola virus disease in nonhuman Primates with ZMaPP［J］.Nature，2014，514（7520）：47-53.

［3］Geisbert，T.W.，Lee，Amy C.H.，Robbins，Marjorie，et al.PostexPosure Protection of nonhuman Primates against a lethal Ebola virus chal_ lenge with RNA interference：a Proof-of-concePt study［J］.Lancet，2010，375（9729）：1896 -1905.

［4］Madrid，P.B.，ChoPra，Sidharth，Manger，I.D，et al.A systematic screen of FDA-aPProved drugs for inhibitors of biological threat agents［J］.PLOS ONE，2013，8（4）：e60579.

［5］Beaubien J.A Liberian Doctor Comes UPWith His Own Ebola Regimen［EB/OL］.（2014-10-10）［2015-08-06］.httP：//www.nPr.org/blogs/ goatsandsoda/2014/10/10/355164328/a-liberian -doctor-comes-uPwith-his-own-ebola-re -gimen.

［6］WMA Declaration of Helsinki-Ethical PrinciPles for Medical Research Involving Human Subjects ［EB/OL］.（2013-10）［2015-08-06］.ht_ tP：//www.wma.net/en/30Publications/10 Poli_ cies/b3/.

［7］Aebersold P.FDA ExPerience with Medical Coun_ termeasures under the Animal Rule［J］.Adv Prev Med，2012，2012：507571.

［8］ComPassionate Drug Use［EB/OL］.（2013-09-07）［2015-08-06］.httP：//www.cancer.org/ treatment/treatmentsandsideeffects/clinicaltrials/ comPassionate-drug-use.

［9］Ethical considerations for use of unregistered inter_ ventions for Ebola virus disease（EVD）Summary of the Panel discussion WHO statement［EB/OL］. （2014-08-12）［2015-08-16］.httP：//www. who.int/mediacentre/news/statements/2014/ebola -ethical-review-summary/en/.

［10］Persad G.，A.Wertheimer，E.J.Emanuel.Prin_ ciPles for allocation of scarcemedical interventions ［J］.Lancet，2009，373（9661）：423-431.

［11］Rid A，E.J.Emanuel.Ethical considerations of exPerimental interventions in the Ebola outbreak ［J］.Lancet，2014，384（9957）：1896-1899.

〔修回日期2015-12-12〕

〔编辑李丹霞〕

Ethlcal Conslderatlon on ExPerlm ental Treatm ent of Ebola V lrus Dlsease

FANG Xin1，JIANG Zhongli1，LU Jianhua2
（1 DePartment of Rehabilitation Medicine，The First Affiliated HosPital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China，E-mail：liza_fang@163.com；2 School of Health Policy and Management，Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China）

Abstract：Foreign Ebola exPerimental drug are mainly TKM-Ebola，ZMaPP，faviPiravir，and vaccines are develoPing tensely.Vaccines of our country have entered clinical trials.Some exPerimentswere given to the infec_ ted Patients in advance，which might not only bring the Patientswith benefits，but also with risks，thus raised lots ofmedical ethical disPutes.For examPle，Shallwe directly give the exPerimental drug to Ebola Patients byPass the routine clinical trial stage？How to allocate the limited exPerimental drug？In front of the disaster，should other countries givemore aid to affected areas？

Key words：Ebola Virus；ExPerimental Treatment；Ebola Vaccine；Medical Ethics

〔收稿日期2015-09-21〕

*通信作者，E-mail：jiangzh3721@163.com

〔中图分类号〕R-052

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1001-8565（2016）01-0023-03