乳腺癌HER-2靶向治疗的现状与发展前景

龚欢秀，沈国栋，胡世莲，邱卫华

(1.安徽医科大学附属省立医院、安徽省立医院老年医学科，合肥 230001；2.肿瘤免疫与营养治疗安徽省重点实验室；3.中共安徽省委保健委员会)



·综述·

乳腺癌HER-2靶向治疗的现状与发展前景

龚欢秀1,2，沈国栋1,2，胡世莲1,2，邱卫华3

(1.安徽医科大学附属省立医院、安徽省立医院老年医学科，合肥 230001；2.肿瘤免疫与营养治疗安徽省重点实验室；3.中共安徽省委保健委员会)

目的 人表皮生长因子受体2(HER2)是表皮生长因子受体(EGFR或ErBb)家族中扮演中心角色的一个成员。本文对HER2靶向治疗的现状与发展方向作一综述。方法 查阅Pubmed、中国知网、万方、维普等数据库与乳腺癌HER2靶向治疗方面相关的文章，共纳入52篇文献。结果 HER2信号能够调节细胞增殖、存活和分化，与乳腺癌、胃癌、肺癌与卵巢癌等多种肿瘤的发生发展密切相关。目前使用的HER2靶向治疗有助于改善临床化疗药物疗效、提高患者无疾病生存期和5年存活率，但肿瘤的耐药性也越来越严重，已经引起人们的关注。结论 HER2靶向治疗对提高HER2阳性乳腺癌患者治疗效果起到重要作用，其耐药性需要进一步研究解决。

乳腺肿瘤；受体,表皮生长因子；分子靶向治疗

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，是一种严重影响妇女身心健康的恶性肿瘤。HER2(erbB-2/neu/p185)蛋白属于表皮生长因子受体(EGFR)家族中的跨膜酪氨酸激酶受体，包括胞外段、跨膜区域段及胞内的酪氨酸激酶区域段。早期对侵袭性乳腺癌患者通过免疫组织化学和荧光原位杂交方法检测，在所有HER2阳性的乳腺癌患者中有18%～20% HER2过表达或扩增[1]。因此，检测肿瘤组织中HER2的表达水平已作为一个独立指标，可用于肿瘤的临床诊断和治疗[2]。HER2可作为评估乳腺癌患者预后的独立因素[3]。目前临床上有手术、放疗、化疗和免疫治疗以及这几种方法相互结合起来的方法治疗乳腺癌。尽管这些方法给乳腺癌患者带来了希望，但随着病程的发生发展，这些治疗伴随的副作用也越来越严重，因此临床迫切需要找出一种新的治疗方法。目前临床上以HER2为靶点的抗乳腺癌分子靶向治疗药物包括有单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂以及其他新型靶向治疗药物[4]。

1 HER2的靶向治疗药物

1.1 单克隆抗体药物 抗HER2单抗代表性药物有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗。曲妥珠单抗是一种靶向HER2的人源化单克隆抗体，是第一种用于HER2阳性转移性乳腺癌的靶向剂[5]。曲妥珠单抗能够选择性与HER2的胞外区域段Ⅳ区特异性结合，能够抑制HER2的二聚体作用，诱导活性HER2胞外段的裂解，HER2的下调能导致增强细胞凋亡的肿瘤坏死因子介导的相关诱导配体凋亡；以及配体依赖活性的下游信号传导途径，阻断细胞生长周期，刺激抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和抗血管生成的作用[6]。传统的细胞毒性化疗药物加上曲妥珠单抗能够明显改善患者整体反应率(ORR)，疾病进展时间(TTP)和总生存率(OS)[7]。对于可外科切除的肿瘤来说，曲妥珠单抗加上标准化疗比单纯化疗更能减少疾病的复发[8]。

经过曲妥珠单抗和辅助化疗治疗的患者大约有15%复发，且多数患者在使用曲妥珠单抗开始治疗的1年内转移性乳腺癌细胞产生耐药性[9]。尽管有它的好处，但曲妥珠单抗因为它不能穿过血-脑屏障。约35%曲妥珠单抗治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者可继续发展为脑转移瘤[10]。

帕妥珠单抗为第二代重组人源化双通道单克隆抗HER2抗体，通过与HER2受体胞外Ⅱ区结合域结合抑制其他酪氨酸激酶受体如HER1和HER3受体之间的异二聚体相互作用而阻断HER2活性，相对于单独针对HER2的曲妥珠单抗，这更能完全减弱配体激活下游信号通路[11]。虽然帕妥珠单抗与HER2受体胞外结构域II结合也能刺激抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，但通过HER3/HER2和HER2/HER2之间的二聚化作用可阻断其潜在逃逸信号能力，证实帕妥珠单抗能够与曲妥珠单抗的协同使用，从而增强抗肿瘤活性[12]。

1.2 酪氨酸激酶抑制剂 随着曲妥珠单抗肿瘤耐药性的发生发展，迫切需要找出其他方法来阻止HER2信号途径。拉帕替尼作为酪氨酸激酶抑制剂的代表药物，是一种小分子可口服、可逆的表皮生长因子受体HER1和HER2的双重酪氨酸激酶抑制剂。拉帕替尼通过抑制ATP结合位点上的HER2和EGFR(HER1)从而防止细胞内的部分发挥其磷酸转移和下游的激活途径的作用。有研究[13]发现，拉帕替尼能够降低HER2/ EGFR水平和下游信号蛋白的磷酸化，调控细胞的增殖，指导寻求乳腺癌细胞的迁移过量表达与EGFR有或没有HER2过度表达有关。有证据[14]表明，针对曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌，拉帕替尼能起有效对抗作用，其相对于曲妥珠单抗有更强的抑制HER2磷酸化作用，并可用于当前用曲妥珠单抗已经取得了进展的患者的后续治疗。曲妥珠单抗和拉帕替尼的组合增加了曲妥珠单抗相关抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，导致HER2在细胞表面的累积。虽然这两种药物能够改善无疾病进展生存期，但是许多肿瘤患者会表现出耐药性，因此需要改善抗HER2疗法。

1.3 其他新型靶向药物 曲妥珠单抗-emtansine(T-DM1)是一种新型抗体-药物偶联物，由曲妥珠单抗的HER2靶向特性与微管抑制剂DM1(一种美坦辛衍生物)高细胞毒性剂的胞外转运体通过一硫醚连接子(MCC)结合而形成的，是一种高度有效的抗有丝分裂药[15]。随着T-DM1与HER2的结合，受体介导的内化输送到细胞质中，在胞质中溶酶体降解、释放并激活细胞毒素原。除了emtansine的抗有丝分裂作用，T-DM1还保留了曲妥单抗的作用机制，包括引发抗体依赖细胞介导的细胞毒性，抑制HER2脱落以及下调PI3K/AKT信号通路的活性[16]。因此，T-DM1能够增强化疗的靶向运输能力，从而减弱化疗的毒性作用。研究表明，与其他靶向药物相比，T-DM1的副作用最为温和，可极大程度地满足患者需要，并通过减弱细胞毒性而提高临床疗效[17]。目前临床上T-DM1主要作为HER2阳性转移性乳腺癌患第二线治疗用药。

在HER2阳性乳腺癌中新型的HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂包括米那替尼和阿法替尼。米那替尼和阿法替尼都是不可逆的表皮生长因子受体HER1和HER2的双重酪氨酸激酶口服抑制剂，米那替尼能够有效抑制HER2和EGFR(HER1)激酶活性，降低MAPK和AKT磷酸化，在体外增强诱导p27蛋白活性，和抑制体内HER2阳性肿瘤的生长[18]。来那替尼与曲妥珠单抗、紫杉醇、长春瑞滨的联合用药具有显著抗肿瘤效应，据报道为30%～70%[19]。阿法替尼能抑制配体依赖的HER3的磷酸化，并对当前进行曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌患者具有显著的抗肿瘤作用。对于初次接受治疗的HER2阳性患者来说，无论是曲妥珠单抗还是拉帕替尼单药治疗，阿法替尼单一用药具有更高的总缓解率[20]。

2 发展前景

HER2靶向药物包括曲妥单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、和T-DM1等，这些药物对HER2阳性转移性乳腺癌患者改善其长期预后具有显著效果。临床上通常将几种HER2靶向药物联合使用，或与多西他赛、紫杉醇等联合用药，取得了较明显的治疗效果。但是在用药过程中最为重要的挑战是确定最佳的HER2靶向药物的临床使用量，及能够识别不良结局的患者病理亚型。尽管已确定的HER2靶向治疗药物曲妥珠单抗和拉帕替尼取得了一些成效，但目前肿瘤耐药性仍然是一个很严重的临床问题。研究发现能够解决这种耐药性的方法包括协同针对PI3K激酶信号途径和EGFR家族的抑制等新型疗法。深入阐明HER2靶向治疗耐药性的机制将有助于为乳腺癌患者确定更好的治疗方案，实施个体化精准治疗。

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Current situation and prospect of HER2 targeted therapy in breast cancer

GongHuanxiu*,ShenGuodong,HuShilian,QiuWeihua

(*DepartmentofGeriatrics,AnhuiProvincialHospital,Hefei230001,China)

ShenGuodong,Email:gdshen@ustc.edu.cn

Objective Human epidermal growth factor receptor 2(HER2) plays a central role in the family of the epidermal growth factor receptor(EGFR or ErhB),this article aims at the present situation and problems of HER2 targeted therapy.Methods The search for relevant articles of HER2 targeted therapy were undertaken in the PubMed,CNKI,Wanfang data and VIP,and total of 52 articles were included.Results HER2 signalling can regulate cell proliferation,survival and differentiation,which is closely related to the development of breast cancer,stomach cancer,lung cancer,ovarian cancer and other tumors.HER2 targeted therapies can help to improve the clinical efficacy of chemotherapy drugs and to improve patients disease-free survival and 5-year survival rate,but the drug resistance of cancer becomes more and more serious,which has been aroused a cause for concern.Conclusion HER2 targeted therapy plays an important role in improving treatment effect of breast cancer.Its drug resistance needs to be further studied,and a more effective treatment is expected to be developed.

Breast neoplasms；Receptor,epidermal growth factor；Molecular targeted therapy

安徽省自然科学基金面上项目(1408085MH167)；安徽省科技攻关项目(1301042094)

龚欢秀，硕士在读，Email：1228829864@qq.com

沈国栋，博士，副研究员，副教授，Email:gdshen@ustc.edu.cn

R737.9

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2016.05.031

2016-02-02)