慢性心力衰竭患者交感神经激活的中枢机制及治疗进展

马柳一　尹玉洁　李红蓉　贾振华

(河北医科大学，河北　石家庄　050000)



慢性心力衰竭患者交感神经激活的中枢机制及治疗进展

马柳一尹玉洁李红蓉贾振华1,2

(河北医科大学，河北石家庄050000)

〔关键词〕心力衰竭；交感神经；肾素-血管紧张素系统；炎性因子

慢性心力衰竭(CHF)是各种心脏病的最终结局，是引起人类死亡的主要原因之一。研究表明交感神经活动增强是CHF发生发展的重要机制，过度激活的交感神经对心功能和心脏本身都产生不利影响，这是CHF心功能恶化的最主要原因之一〔1〕。CHF 时交感神经过度激活的原因包括很多，例如外周压力感受器和化学感受器反射的活性增强以及控制交感神经冲动发放的外周化学介质的活性增强等。随着研究的不断深入，中枢神经系统在调节交感神经活性方面已引起许多学者的广泛关注，因此对CHF时交感神经激活机制研究的焦点开始转向中枢〔2〕。本文主要就交感神经激活的中枢机制，包括肾素血管紧张素系统(RAS)、炎性细胞因子、氨基酸类神经递质及一氧化氮(NO)等进行探讨，同时针对抑制交感神经系统激活的治疗手段进行简要阐述。

1调控交感神经活性的主要心血管中枢

参与CHF时交感神经激活的主要心血管中枢包括室周器(CVO)、下丘脑室旁核(PVN)、延髓头端腹外侧区(RVLM)和孤束核(NTS)〔2〕。CVO可感知体液调节信号，循环中的物质例如炎性细胞因子和RAS组分可以通过此血脑屏障相对薄弱区域进入脑内，作用于相应受体引起效应；PVN是中枢内的整合区域，接受许多中枢神经纤维传入，通过RVLM到达脊髓中间外侧柱(IML)或直接到达IML进而调节交感神经活性；RVLM主要接收来自前脑和后脑的信号并调控交感神经的紧张度，许多神经递质参与该部位的交感神经紧张性的调节；NTS主要接受内脏初级感觉传入信息，将神经冲动通过神经纤维传递至PVN或RVLM，经过中枢的整合作用，传出至IML调控交感神经活性。

2CHF状态下交感神经激活的中枢机制

2.1RASRAS的所有成分在脑中已经发现，并且大多数由神经胶质细胞合成，广泛分布于中枢各个神经核团。研究发现中枢例如侧脑室〔3〕、RVLM〔4〕等部位微量注射血管紧张素(Ang)Ⅱ可以增加CHF大鼠的肾交感神经活性，这种效应可以被预先注射血管紧张素Ⅰ型受体阻滞剂(AT1R)洛沙坦阻断〔4〕。这些研究表明，CHF状态下中枢升高的Ang Ⅱ通过ATIR增加了交感神经的活性。

目前关于Ang Ⅱ调控交感神经兴奋的具体机制仍处于探索中。越来越多的研究发现活性氧(ROS)介导AngⅡ众多病理生理效应。在RVLM内微量注射AngⅡ可以上调ATIR的表达来诱导依赖NAD(P)H氧化酶的超氧化物的形成来上调交感神经活性〔5〕；给CHF兔侧脑室内注射NAD(P)H氧化酶抑制剂可以明显抑制由侧脑室内注射Ang Ⅱ所引起的肾交感神经增强反应〔6〕。这些研究表明中枢Ang Ⅱ与AT1R结合后可激活NAD(P)H氧化酶,进而促进ROS的生成，中枢内升高的ROS介导了Ang Ⅱ对交感神经活动的调节功能。钾通道是位于生物膜上行使调节功能的膜结合蛋白复合物,参与调节神经元、心肌细胞等可兴奋细胞的静息膜电位和动作电位时程，而中枢神经系统存在多种亚型的电压依赖性钾通道。初步的研究发现，CHF时中枢RVLM区电压依赖性钾通道蛋白Kv4.3的表达减少，而AngⅡ可影响Kv4.3的表达及抑制钾电流来增强神经元的放电性，进而影响肾交感神经活性〔7〕。而CHF时其他心血管中枢例如PVN及NTS等是否存在钾通道蛋白的变化及AngⅡ是否通过影响钾电流来影响交感神经活性仍有待于进一步的研究。AngⅡ还可通过多条信号通路调控交感神经活性。AngⅡ被证实可激活NF-κB及其下游的转录因子上调AT1R〔8〕及炎性细胞因子和前列腺素E2(PGE2)〔9〕的表达来增强交感神经活性；AngⅡ可通过MAPK信号通路调控血管紧张素转换酶(ACE)的表达来介导交感神经激活〔10〕。这些研究表明，减少 AngⅡ生成或阻断 AT1 受体可有效治降低交感神经张力，对CHF的治疗可产生积极作用。

除了经典的ACE-AngⅡ-AT1轴外，ACE2/Ang1～7/MAS轴是RAS的另一重要组成部分。Ang1～7虽不影响ACE2的mRNA表达，但能抑制AngⅡ诱导的ACE2的mRNA表达减少〔11〕，证明这两个 RAAS 轴之间存在相互抑制作用。而近期研究表明ACE2/Ang1～7/MAS轴在交感神经抑制方面发挥重要的作用，给CHF兔侧脑室缓慢泵入Ang1～7可以抑制交感神经活性，增强压力感受性反射的敏感性〔12〕。而Ang1～7抑制交感神经活性的机制成为研究的热点。在中枢许多区域Ang1～7和一氧化氮合酶(NOS)存在共表达，Ang1～7作用于相应受体激活NOS生成NO。研究发现，在给下丘脑慢性注入 Ang1～7后NE释放减少，这种效应可被内皮型NOS(eNOS)抑制剂所逆转〔13〕。在各种细胞类型，Ang1～7诱导的NO释放能够被A-779阻断〔14〕，而在缺乏Mas受体的细胞，Ang1～7不能诱导 NO 的释放〔15〕，可见Mas受体起着关键的作用。此外，中枢部位的Ang1～7能升高缓激肽水平、抑制AngⅠ和 AngⅡ所介导的NE释放水平，这些都能抑制中枢交感神经活性。而中枢AngⅡ是形成超氧阴离子的主要物质，ACE2可通过抑制NADPH氧化酶以减少活性氧自由基的从而提高中枢神经的自主调节能力〔16〕。这些研究表明ACE2/Ang1～7/ MAS轴在抑制交感神经活性方面发挥重要作用，对心血管系统是有益的。

2.2炎性细胞因子CHF时中枢的炎性因子表达增多。研究发现，CHF时室旁核内肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β含量增加，长期给予炎性因子抑制剂可以降低CHF的交感神经活动〔17〕，这表明中枢升高的炎性因子影响着交感神经活性。进一步的研究发现中枢炎性因子可以通过影响兴奋性和抑制性神经递质的平衡〔18〕、激活环氧化酶(COX)2增加PGE2的水平〔19〕引起交感神经的兴奋。中枢炎性细胞因子还可通过调节机体中枢氧化应激水平，参与心血管疾病的发病与病程进展。研究发现，炎性细胞因子可升高PVN内活性氧来提高机体中枢氧化应激水平,将NAD(P)H氧化酶抑制剂注射入大鼠中枢部位可降低炎性细胞因子生成，降低氧化应激水平，降低交感神经兴奋性；TNF-α基因敲除小鼠下丘脑室旁核炎性细胞因子表达显著降低,氧化应激明显减弱〔17〕。此外，中枢炎症介质和 RAS 相互作用均与慢性心衰时时交感活性增强密切相关。研究表明炎性介质和RAS可通过NF-κB的介导在中枢相互作用共同促进CHF的进展〔20〕；CHF时中枢过氧化物酶体增殖物激活受体γ可通过下调中枢内炎性因子和RAS的表达来降低交感神经激活〔21〕。综上所述，中枢炎性细胞因子和肾素血管紧张素系统一起构成了CHF交感神经兴奋的重要机制。CHF状态下中枢炎性因子将成为一个重要的治疗靶点。

2.3其他可能的机制谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)分别是中枢神经系统重要的兴奋性和抑制性神经递质，在调控交感神经活性方面起到重要作用。研究发现，CHF大鼠室旁核给予Glu受体阻滞剂可降低交感神经的活性〔22〕，而注射GABA-A受体拮抗剂可见肾交感神经活性升高〔23〕。近期的研究显示，CHF大鼠室旁核内GABAA受体密度的下调〔24〕，同样的在自发性高血压大鼠上发现NMDA的两个亚单位NR2A(GluN2A)和NR2B(GluN2B)上调〔25〕，而受体密度的改变可能是交感神经调控的重要机制。研究表明，中枢神经系统内兴奋性和抑制性氨基酸及其受体的平衡将调控着交感神经的输出。

NO是一种作用非常广泛的气体分子，由NOS催化生成，在中枢部位NO主要介导交感抑制作用。研究发现，中枢NOS的过表达降低了CHF大鼠的交感神经激活〔26〕，中枢部位NOS可通过降低氧化应激、调控兴奋性/抑制性神经递质来降低交感神经激活〔26，27〕。然而最新的研究发现，在心血管中枢NTS和RVLM内NO具有相反的心血管效应，即NTS部位NO具有降低心血管功能的作用，而RVLM部位则产生兴奋心血管功能的作用，而产生此种效应的原因可能是NO在不同中枢部位刺激不同性质神经递质的释放导致的心血管效应的多样性〔28〕。

此外，CHF大鼠中枢内盐皮质激素受体、小G蛋白Rho / Rho激酶途径、Toll样受体4均与交感神经激活有关，而最新研究发现趋化因子FKN/CX3CR1〔29〕与交感神经抑制有关。

3抑制交感神经激活治疗CHF

3.1药物治疗目前，针对交感神经系统激活的β受体阻滞剂类药物在治疗CHF方面已发挥重要作用。在临床中应用β受体阻滞剂治疗轻中度心力衰竭患者可降低患者交感神经活性，增加患者的左心室射血分数，降低心肌耗氧量，提高患者生存质量，降低CHF病死率〔30〕。而研究发现ACEI/ARB类药物在抑制交感神经活性方面也发挥一定的作用。ACEI类能降低左心功能不全患者的RAS系统介导的神经末梢NE的释放〔31〕；动物实验证实ARB类药物能作用于中枢部位的ATIR，从而降低高血压大鼠的血压〔32〕。研究还发现他汀类药物除了降血脂外还可上调CHF大鼠的延髓腹外侧区的NO从而抑制交感活性〔33〕。合理应用这些药物将对改善CHF患者的预后起到关键作用。

近年来，中医药在治疗CHF方面取得了较满意的疗效。研究发现，中药益气活血方可降低CHF患者Ang水平，抑制心室重构，并且降低去甲肾上腺素水平进而间接抑制交感神经系统的激活〔34〕；侧脑室长期缓慢泵入芪苈强心胶囊可以改善心衰大鼠心功能和心肌组织形态的改变，下调外周神经内分泌因子的含量，并且降低中枢部位促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)mRNA和TNF-α mRNA的表达，对心衰的中枢产生影响〔35〕。中医药的多靶点，多途径的作用特点对CHF的治疗将会带来新的希望。

3.2非药物治疗在针对抑制交感神经激活疗法的探索中发现，非药物治疗手段例如电针刺激、运动训练、去肾交感神经术等成为近期研究的热点。研究表明，电针刺激CHF大鼠可以抑制交感神经兴奋从而改善心功能，抑制心肌重构〔36〕，这是一种创新性的且潜在有效的治疗手段，其临床可行性及疗效有待进一步的研究。CHF患者骨骼肌存在着明显的结构和功能的异常，这种骨骼肌肌病主要表现在骨骼肌的整体萎缩和骨骼肌中线粒体和酶的改变。而研究发现交感神经活性过度增强能引起 CHF 病人骨骼肌肌病，从而导致CHF 患者活动功能受限〔37〕。近期的实验数据表明，运动训练可以通过降低中枢的促氧化机制来降低交感神经活性，改善心功能〔38〕。这表明运动训练应该成为心脏康复的一个重要组成部分，然而运动训练治疗CHF同样有许多问题没有解决，包括运动方式和适应证的选择，运动强度和时间的掌握等。而随着导管技术的不断发展，去肾交感神经术(RD)在治疗CHF中引起了广泛的关注。研究报道，RD可降低心肌梗死后心力衰竭大鼠中枢交感神经系统活性和RAS活性、逆转左心室重构、改善心功能〔39〕，在临床试验研究中其手术的安全有效性和最终受益度值得更深入的探讨。

综上，CHF时交感神经异常激活的机制尚未完全确定，尤其是中枢机制更需要进行深入地研究。CHF时中枢各种神经体液因素之间存在着复杂的交互作用，共同促进心衰的进展。针对交感神经激活的治疗手段，例如口服药物、电针刺激、运动训练、RD等已被证实对CHF的治疗发挥重要的作用。然而，针对交感神经激活的新型药物和技术的研发对CHF生存率的提高是十分迫切的，该领域的研究前景十分广阔，这需要更深入的研究。

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〔2015-12-17修回〕

(编辑苑云杰/曹梦园)

基金项目：国家自然科学基金资助项目(No.81273978)

通讯作者：贾振华(1975-)，男，教授，博士生导师，主要从事心血管病研究。

〔中图分类号〕R541.6

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)12-3068-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.113

1河北省中西医结合医药研究院2河北医科大学附属以岭医院

第一作者：马柳一(1987-)，女，硕士，主要从事慢性心力衰竭中枢机制研究。