雷公藤联合用药的研究进展

李金花 李 军 王君明 崔 瑛

(河南中医药大学呼吸疾病诊疗与新药研发河南省协同创新中心 & 药学院，河南 郑州 450046)

·综述与述评·

雷公藤联合用药的研究进展

李金花 李 军 王君明 崔 瑛

(河南中医药大学呼吸疾病诊疗与新药研发河南省协同创新中心 & 药学院，河南 郑州 450046)

雷公藤；毒性；减毒增效

雷公藤(Tripterygium wilfordii HookF)是卫矛科雷公藤属植物雷公藤的根，主产于福建、安徽、浙江等地，主要入药部位是去除根皮的木质部，具有祛风湿，消肿，止痛，活络的功效，但是有剧毒，需要慎重〔1〕。药理实验研究显示，雷公藤具有调节免疫、抗炎、镇痛、抗肿瘤等作用，广泛用于类风湿关节炎、肾病综合征等疾病，疗效确切。但是由于它的有效成分也是毒性成分，难免产生各种毒副作用，如免疫系统、肝脏系统、肾脏系统、生殖系统毒性等，其毒副作用不容忽视〔2〕。研究表明，通过联合用药可以达到提高疗效、降低毒性的作用〔3〕。本文主要围绕雷公藤联合用药的研究进展进行概述。

1 联合用药对免疫系统的影响

雷公藤被用于治疗类风湿关节炎(RA)历史悠久，但雷公藤毒性较大，毒副作用限制了它的应用，在临床上与雷公藤配伍多是单味中药和多种中药组成的复方。

1.1 雷公藤与单味药联合用药对免疫系统的影响 临床研究表明，将确诊RA患者随机分为两组,治疗组用单药雷公藤或在原治疗基础上加甘草雷公藤复方煎剂治疗,对照组在单用雷公藤或原治疗方法基础上加等剂量雷公藤多甙片治疗,比较两组治疗2个月后疗效和不良反应的发生率，组间比较差异无显著性，结果显示甘草对雷公藤治疗RA有减毒增效作用〔4〕。另外甘草和白及组成的复方能够对抗雷公藤的免疫抑制的副作用，减少其对胃肠黏膜的刺激。临床上也有采取鲜杨梅根〔5〕、钩藤〔6〕救治雷公藤中毒的做法。

刘建群〔7〕利用凤尾草不同提取部位(70%乙醇总提取物部位、水部位和大孔树脂95%乙醇洗脱部位)，对雷公藤甲素导致肝损伤的小鼠进行治疗，检测小鼠血清ALT、AST水平降低较为明显，表明凤尾草的水部位和大孔树脂95%乙醇洗脱部位对肝损伤的小鼠具有保护作用〔8〕。莱菔子〔9〕、女贞子〔10〕能在一定程度上减轻雷公藤的毒副作用。

1.2 雷公藤组分联合用药对免疫系统的影响 药理实验研究表明，雷公藤多苷分别联合黄芪、淫羊藿、牛膝使用，都可以提高雷公藤多苷的抗感染作用文献〔7〕。野山楂根、肉苁蓉、熟地黄皆对雷公藤多苷导致生殖损伤的雄性大鼠具有拮抗作用，对不育症模型雄性大鼠的生育力有所提高〔11〕。

1.3 雷公藤联合复方对免疫系统的影响 在药理实验和临床应用中，雷公藤联合中药复方的增效减毒的研究较多。蔡虎等〔12〕的临床研究表明：雷公藤药酒联合复方五子散在治疗RA上能够降低雷公藤所致毒副作用，在雷公藤导致的精子减少及畸变，月经失调、绝经上起到拮抗的作用，其抗风湿、抗感染的作用并不降低。陈月〔13〕使用具有补气利水祛风作用的防己黄芪汤和雷公藤片联合用药治疗RA患者，达到了降低雷公藤的毒性和增加了它的疗效的目的。

袁作武等〔14〕认为陈皮、白及具有降逆止呕和胃的功效，对雷公藤导致的胃肠道毒性具有制约的作用，可以减少副作用，丹参和鸡血藤的活血化瘀作用对雷公藤的功效能够起到增强的作用，从而用自制的复藤汤在治疗RA上随证加减，达到减毒增效的目的。从文献上看雷公藤联合用药治疗RA能够增加其疗效，降低其毒性的作用。

2 联合用药对肾脏系统的影响

2.1 雷公藤组分联合用药对肾脏系统的影响 雷公藤多苷为雷公藤的根或去除根皮的木质部的提取物,在治疗疾病的时候既能够保持原有的疗效，又可以降低毒副作用，常用于慢性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、狼疮性肾炎等疾病。槲皮素-3-洋槐双糖苷、槲皮素-3-葡萄糖苷为黄葵胶囊主要的化学成分，有抗血小板聚集、降血脂、清除氧自由基、提升超氧化物歧化酶(SOD)的活性和减轻免疫炎症的作用。沈水娟等〔15〕发现在治疗Ⅳ期糖尿病肾病(DN)上，采用雷公藤多苷片联合黄葵胶囊，比用黄葵胶囊单药，效果更加明显，还可以缩短治疗时间，并且减少了不良反应，值得临床上使用和推广。刘志红等〔16〕研究表明雷公藤多苷联合小剂量泼尼松治疗特发性膜性肾病的疗效明显优于单用雷公藤多苷。患者耐受性好，不良反应少。管哲星等〔17〕雷公藤多甙联用泼尼松能减轻和避免长期口服激素的副作用，疗效满意，价格低廉且安全有效。刘世平等〔18〕临床研究表明静滴莪术油同时口服雷公藤多甙片可明显缩短蛋白尿时间且减少复发，在难治性肾病治疗中有一定疗效。

2.2 雷公藤复方联合用药对肾脏系统的影响 张秋林等〔19〕观察自制复方雷公藤片(复方雷公藤片由雷公藤、甘草等中药组成)治疗阿霉素肾病大鼠的作用，复方雷公藤片在治疗肾病大鼠时具有雷公藤单药的治疗效果，同时借助方中甘草具有解毒益气的作用，达到增加疗效，降低其毒性目的。

3 联合用药对生殖系统的影响

3.1 雷公藤单药或者复方联合用药对生殖系统的影响 在中医药理论指导下，依据病情需要和药物的特性，按照一定的法则，选出能够和剧毒中药雷公藤配伍后起到增强疗效，降低或者消除毒副作用的中药或者复方，借助肾病综合征实验动物模型，对其进行干预来研究对雷公藤致生殖毒性的拮抗作用。周昕欣等〔20〕结果表明，复方雷公藤汤对雷公藤所致肾病雌鼠的生殖毒性有所降低，雷公藤配伍当归组和雷公藤配伍甘草组在生殖系统上具有调节的作用。陈小囡等〔21〕观察雷公藤对雌鼠生殖系统有抑制作用，自拟补肾方能够改善肾功能，从而对雷公藤导致雌鼠生殖系统毒性有减轻的作用。

3.2 雷公藤组方联合用药对生殖系统影响的影响 在临床上多用雷公藤多苷治疗慢性肾小球肾炎，具有显著疗效的同时对生殖系统产生了一定的毒副作用，于俊生等〔22〕通过药理实验考察益肾饮对雷公藤多苷在治疗雄鼠系膜增生性肾小球肾炎时能够显著减轻对性腺的损害，说明雷公藤多苷与益肾饮联合使用在不降低疗效的基础上达到了减毒的作用。胡兵等〔23〕通过药理实验比较当归芍药散联合雷络脂(雷公藤叶提取物)与雷络脂相对雌鼠生殖系统的影响，观察雌鼠性动周期的完整性，孕酮是否降低，卵泡数量的变化等，确定当归芍药散能够减轻雷公藤对雌鼠生殖系统的影响。罗雪芹等〔24〕选取不同方药(活血通络方药、益肾方药、益气方药等)分别与雷公藤联合使用，观察溶血素抗体和睾丸萎缩的情况，来验证联合用药后能够达到增效减毒的目的。在临床上多用米非司酮治疗子宫内膜异位症，在相关的机制研究中发现米非司酮和药理实验研究中的雷公藤多苷片治疗子宫内膜异位症有较多相似点，许培培〔25〕将雷公藤多苷片和米非司酮联合使用来治疗子宫内膜异位症，与单药米非司酮组相比较，联合用药不但可以提高患者妊娠率，还可以减轻患者的不良反应。

4 联合用药对肝系统的影响

在临床研究和药理实验研究中发现，雷公藤对肝脏系统具有较为严重的损伤，而机制主要与药物中各种有毒成分在肝脏内发生脂质氧化反应、肝细胞的凋亡相关联。中药甘草具有保肝抗炎、调和诸药的作用，与雷公藤联合使用可以达到增效减毒的目的。刘建群等〔26〕利用平行对照试验方法，将雷公藤单药和雷公藤配伍甘草的水煎液部位来比较雷公藤甲素在大鼠体内药代动力学、组织分布及排泄的影响，结果显示甘草配伍雷公藤具有增效减毒的作用。曹玲娟等〔27〕总结了雷公藤对肝脏损伤机制方面的相关研究及甘草配伍雷公藤减毒增效的相关研究，从而让我们更加全面的了解雷公藤联合用药，为我们以后开展相关研究提供理论依据。

周艳丽等〔28〕研究表明,白芍总苷可明显降低雷公藤所致肝损伤模型小鼠血清 ALT、AST 水平,与模型组比较有显著性差异,说明白芍总苷对雷公藤所致肝损伤存在保护作用。

5 总结与展望

雷公藤用于RA、慢性肾炎等疾病的治疗疗效卓越，但毒副作用甚大，对多器官有着急慢性的中毒损害，很大程度上限制了其在临床上的应用。研究显示雷公藤联合用药不仅有较好的治疗效果，还可以降低其毒性，减少不良反应。应该更加深入的进行雷公藤配伍相关研究，达到减毒、增效的效果。

鉴于在以往的研究中基本上都是通过药效研究来验证雷公藤联合用药与雷公藤药效、毒副作用的对比，笔者认为在以后雷公藤联合用药的研究中，可以先采取化学分析的方法来分析有效成分含量的变化，在此基础上再进行药效实验来验证既不降低药效，又可以减少其毒副作用，为雷公藤联合用药的合理性提供依据。

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6 叶淑兰，叶学进.钩藤可解雷公藤中毒〔J〕.浙江中医杂志，2001;36(11):466.

7 刘建群，洪 沁，张 维，等.凤尾草对雷公藤甲素的减毒作用〔J〕.中国医院药学杂志，2010;30(6):443-6.

8 刘建群，张 维，高书亮，等.凤尾草对雷公藤甲素致小鼠肝损伤的保护作用研究〔J〕.中国药房，2010;21(43):4033-5.

9 张 宏，甘 雨，朱希卓，等.雷公藤与莱菔子配伍对大鼠生化指标的影响〔J〕.实用中医内科杂志，2008;22(4):6-7.

10 陈厚爱，赵诗云，李冶武，等.雷公藤多苷与女贞子配伍对大鼠生化指标的影响〔J〕.四川中医，2010;28(12):60-2.

11 胡 廉,熊承良，徐惠敏,等.野山楂根拮抗雷公藤多苷对雄性大鼠生殖损伤作用的实验研究〔J〕.中国中药杂志,2006;31(18):1521-2.

12 蔡 虎，万 红，陆 军.复方五子散配合雷公藤药酒治疗类风湿性关节炎60例〔J〕.中国药业，2001;10(9):50-1.

13 陈 月.防己黄芪汤合雷公藤片治疗类风湿性关节炎的疗效观察〔J〕.四川中医,2008;26(1):72-3.

14 袁作武，袁有信.复藤汤治疗类风湿关节炎50例临床观察〔C〕.上海:第四次全国雷公藤学术会议，2004.

15 沈水娟,胡作祥,王时敏,等.黄葵胶囊联合雷公藤多苷片治疗Ⅳ期糖尿病肾病的疗效观察〔J〕.中国临床药理学与治疗学,2011;16(1):85-8.

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18 刘世平,马 瑞,成 均.莪术油雷公藤联合治疗小儿难治性肾病临床研究〔J〕.延安大学学报(自然科学版),2001;20(4):77-89.

19 张秋林,陈思源.复方雷公藤片治疗阿霉素肾病大鼠的实验研究〔J〕.湖北中医学院学报,2000;2(4):20-1.

20 周昕欣,梁茂新.基于雷公藤毒性配伍组方对肾病雌性大鼠生殖系统影响的研究〔J〕.中药药理与临床,2009;25(4):56-8.

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22 于俊生,王瑶瑶.益肾饮拮抗雷公藤多苷对雄性肾炎大鼠生殖系统毒性的研究〔J〕.中国中医药科技,2009;16(6):443-4.

23 胡 兵,董晓蕾,陈林囡,等.当归芍药散拮抗雷公藤对雌鼠生殖系统影响的实验研究〔J〕.时珍国医国药,2000;11(9):775-6.

24 罗雪芹,刘家玉,陈东辉,等.对雷公藤的减毒增效作用研究〔J〕.中药药理与临床,2002;18(1):17-8.

25 许培培.雷公藤多甙联合米非司酮治疗子宫内膜异位症疗效观察〔J〕.中国误诊学杂志,2011;11(31):7618.

26 刘建群，李 青，张 锐.LC-MS/MS法研究甘草对雷公藤甲素药代动力学及组织分布与排泄的影响〔J〕.药物分析杂志,2010;30(9):1664-71.

27 曹玲娟,颜 苗,李焕德.雷公藤致肝损伤及与甘草配伍减毒机制的研究进展〔J〕.中国中药杂志,2015;40(13):2537-41.

28 周艳丽,张 磊,刘 维.白芍总苷对雷公藤多苷片所致小鼠急性肝损伤保护作用的实验研究〔J〕.天津中医药,2007;24(1):61-2.

〔2015-12-27修回〕

(编辑 李相军)

国家自然科学基金青年科学基金项目(81503269)；中国博士后科学基金(2012M521412)；河南省科技攻关项目(132102310245)；河南省高校科技创新人才支持计划(16HASTIT032)；河南中医学院省属高校基本科研业务专项人才培养项目(2014KYYWF-QN01) ；河南中医学院博士科研基金(BSJJ2010-22)；河南中医学院2015年研究生创新基金项目(2015YCX020)；河南中医学院科技创新人才支持计划(2015XCXRC01)

王君明(1980-)，男，博士，博士后，副教授，主要从事中药药性药效机理及新药研发研究。

李金花(1989-)，女，在读硕士，主要从事中药药性药效机理及新药研发研究。

R28

A

1005-9202(2016)24-6280-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.115