间充质干细胞应用于类风湿关节炎组织修复的研究进展

张香梅，田中良哉，单保恩



·新进展·

间充质干细胞应用于类风湿关节炎组织修复的研究进展

张香梅，田中良哉，单保恩

类风湿关节炎(RA)是以滑膜炎及其所致的关节损伤为特征的自身免疫性疾病，现有的治疗方法多是通过药物抑制滑膜炎，而修复关节破坏的疗效甚微。由于间充质干细胞(MSC)是一类具有免疫调节作用，兼具多向分化潜能的干细胞，因此研究者希望通过其在抑制关节炎的同时，修复关节损伤。目前已有将MSC用于RA患者或动物模型治疗的研究报道，但研究结果存在分歧，且关于改善关节破坏的研究相对较少。本文主要总结MSC在RA组织修复中的研究进展，为临床治疗提供参考。

关节炎，类风湿；间质干细胞；炎症；关节软骨修复；综述

张香梅，田中良哉，单保恩.间充质干细胞应用于类风湿关节炎组织修复的研究进展[J].中国全科医学，2016，19(32)：4014-4018.[www.chinagp.net]

ZHANG X M,TANAKA Y,SHAN B E.Research prognosis of application of mesenchymal stem cells in the tissue repair of rheumatoid arthritis[J].Chinese General Practice，2016，19(32)：4014-4018.

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性、系统性自身免疫性疾病，以严重的滑膜炎及其所致的关节破坏为特征[1]。RA病变多累及患者全身关节，出现不同程度的活动障碍、关节畸形，是身体残疾及劳动力丧失的主要原因之一。更为严峻的是，RA所致的骨及软骨损伤一旦形成，尚无有效方法修复。该病不但致残率高，还可引起血管炎、心包炎等并发症，严重影响患者生存质量，造成巨大的家庭和社会负担[2-3]。然而，目前抗风湿药物及外科手术的治疗方法仍以改善症状为主，尚缺乏修复RA关节损伤的治疗方法。本文就间充质干细胞(MSC)的优势及其在抑制关节炎、修复关节损伤的相关研究现状进行综述，为临床治疗提供参考。

1 缺乏修复RA关节损伤的治疗方法

RA的病理特征表现为持续的滑膜炎及其导致的滑膜增生、骨及软骨破坏。尽管RA确切的发病机制不明，但滑膜细胞及其产生的促炎细胞因子[4-5]，如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白介素(IL)-6、IL-1β和IL-17,以及自身免疫反应细胞,如巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞,在RA发病机制中发挥重要作用[6]。

目前RA的治疗主要为改善病情的抗风湿药(DMARDs)[7]。尽管多项研究证实了TNF-α抑制剂Etanercept、IL-6受体拮抗剂Tocilizumab等可有效改善病情，但仍有近1/3的患者不能从中获益[1-2]。且上述药物存在发生感染、肿瘤等风险，或不良反应大，经济负担重，难以长期应用。即便是获益的患者，也只是缓解症状，无法根治。外科手术主要针对内科治疗效果差，已出现严重功能障碍、关节畸形的患者，仍是以改善功能为主。更为棘手的是，关节破坏在疾病早期即可出现，其一旦发生，尚无有效的恢复途径[8]，故亟须探索修复RA关节损伤的新型疗法。

2 MSC是RA治疗的理想细胞

MSC是一类具有高度自我更新和多向分化潜能的多能干细胞，可在特定条件下分化为成骨细胞、软骨细胞、神经元等，是组织工程修复的重要细胞[9]。同时，MSC还兼有免疫抑制、抗炎、抗纤维化等功效，以此为基础，MSC移植治疗组织损伤和自身免疫性疾病成为研究热点[10]。

2.1 来源广泛 MSC最初由骨髓中分离获得，目前可从骨髓、脂肪、外周血、脐血、牙髓等多种组织中成功分离。其中骨髓、脂肪、脐血来源的MSC应用相对广泛，且不存在伦理学限制。

2.2 多向分化潜能 MSC起源于中胚层，在相应的诱导条件下可分化为成骨细胞、软骨细胞、肌细胞等多种类型的间质细胞，参与组织修复。当前，已有MSC成功修复骨性关节炎软骨损伤的报道[11]。

2.3 免疫调节作用 MSC通过分泌免疫调节性细胞因子，如转化生长因子(TGF)-β1、IL-10等发挥免疫调节作用，包括调节T淋巴细胞的分化、增殖及活化，抑制B淋巴细胞的分化、增殖，下调树突细胞的成熟及自然杀伤细胞的活性，并抑制上述细胞相应细胞因子的表达。此外，MSC还能在炎症局部诱导调节性T淋巴细胞(T regulatory cells，Treg)生成，后者在维持机体免疫平衡中发挥重要作用[12]。

2.4 安全性高 MSC不表达主要组织相容性复合体(MHC)-Ⅱ类分子和协同共刺激分子CD80、CD86，低表达MHC-Ⅰ类分子，因此免疫原性低，在移植过程中导致排斥反应的概率低，移植安全性相对高。

2.5 有效治疗多种自身免疫性疾病 相关临床研究证实，MSC移植治疗自身免疫性疾病安全有效，如移植物抗宿主病[13]、系统性红斑狼疮[14]、多发性硬化[15]等。

3 MSC抑制关节炎的疗效不一

MSC的免疫调节和组织修复的双重能力促使研究者考虑将其应用于治疗RA的炎性反应及关节损伤[16]。目前，动物实验或临床研究显示，应用MSC抑制关节炎的效果不一[17]。

3.1 动物实验 在最早将MSC用于RA动物模型的治疗研究中，并未发现MSC对关节炎的抑制效果[18]。该研究单次或多次将总量为(1～4)×106的MSC，静脉注射至胶原诱导关节炎(CIA)小鼠体内，但临床及免疫学指标均未见获益。将MSC经荧光素酶标记后检测其体内迁移情况时发现，MSC并未归巢至关节组织。该研究体外实验证实，在向MSC抑制T淋巴细胞增殖的实验体系中加入TNF-α后，MSC的免疫抑制作用被阻断。因此研究者认为，机体内环境因素，尤其是炎性反应，影响了MSC的免疫抑制能力。

之后的研究者增加了MSC的投予量(单次，总量5×106)，并改变了投予方式(腹腔注射)，成功抑制了CIA小鼠的严重骨及软骨破坏。分离获得CIA小鼠脾脏T淋巴细胞后发现，MSC腹腔注射后的小鼠T淋巴细胞体外增殖能力明显受到抑制，其培养上清液中TNF-α水平也显著降低。同时，MSC腹腔注射有效降低了CIA小鼠血清TNF-α水平。将荧光标记后的MSC经腹腔注射后发现，MSC可在CIA小鼠脾脏存留至少1周。与此同时，CIA小鼠脾脏内Treg的数量也在MSC投予后显著增加[19]。

后续的研究在上述两项动物实验的基础上陆续展开，由于各研究中MSC来源、投予量、次数、时间点等选择上存在差异，导致结果仍不一致。其中，RA模型内环境是影响MSC疗效的关键[20-26]。

3.2 临床研究 王黎明等[27]应用MSC治疗17例RA患者，均耐受性良好，患者饮食、睡眠等明显改善；15例患者28个关节疾病活动度评分(28-joint disease activity score，DAS-28)低于3.2分，其中12例低于2.6分。但LIANG等[28]临床研究中，4例接受同种MSC移植治疗的患者，在随访过程中DAS-28均未能达标。MSC移植治疗RA的疗效不一，也导致了仍无MSC移植治疗RA的大规模临床研究出现。

4 MSC修复关节损伤的相关研究

4.1 研究现状 虽然大量的体外研究证实，MSC在适宜的条件下可分化为成骨细胞、软骨细胞，且已有将MSC直接注射到骨性关节炎受损关节面上，有效修复骨性关节炎患者关节软骨损伤的研究[11]，但目前国内外均未见MSC直接修复RA关节损伤的相关报道。研究者多是在观察MSC抑制关节炎的同时，发现MSC还对骨及软骨的破坏有抑制作用[29]。国内学者在用MSC成功改善CIA大鼠炎症时发现，MSC可以迁移到受损关节局部，有利于损伤关节的修复[30]。国外学者将MSC经腹腔注射到CIA小鼠体内后发现，MSC有效防止了关节骨与软骨的破坏[19]。

4.2 关节修复的时机 与骨性关节炎不同，CIA或RA强烈的炎性反应是组织再生与修复的直接障碍。这是MSC难以在RA动物模型中顺利再生的直接原因之一[31-32]。考虑到RA本身病程迁延，药物治疗下仍呈慢性炎症过程，且关节炎性反应多为加重和缓解交替出现，提示应寻找RA组织修复的理想时机，而非期待在关节炎完全消失的状态下应用MSC诱导成骨、软骨再生[33-34]。

有研究已证实，一定程度的促炎细胞因子，对MSC的多向分化能力存在促进作用。SONOMOTO等[35]发现，在MSC的成骨诱导培养体系内添加一定浓度的促炎细胞因子IL-1β后，后者通过活化Wnt5a/Ror2信号通路，使MSC的成骨分化能力增强。其中，MSC中成骨关键性转录因子RUNX2表达水平显著上升，同时矿化能力增强。此外，TNF、IL-6、IL-17等促炎细胞因子也能使MSC的成骨诱导分化能力轻度增强。KONDO等[36]发现，在MSC软骨诱导体系内加入一定浓度的IL-6及其受体，MSC的软骨分化能力显著增强，表现为软骨基质成分、软骨标志性基因Ⅱ型胶原、软骨分化关键基因SOX9的表达增强，且这种增强的趋势与IL-6水平的升高呈正相关。另有研究还发现，MSC常规分泌大量骨保护素(osteoprotegerin,OPG)，在向破骨细胞诱导体系中加入MSC或MSC上清液后，破骨细胞的数量及cathepsin K、NF-ATc1等破骨细胞分化关键基因的表达均受到显著抑制，这种抑制趋势与OPG的水平呈正相关。MSC通过持续分泌OPG，在体外有效抑制了破骨细胞的分化[37]。以上研究一定程度上提示，将RA急性期的强烈炎性反应控制后，在慢性炎症过程中利用MSC在RA环境中成骨、软骨再生成为可能。

4.3 投予方式的选择 尽管临床希望经静脉或腹腔注射等全身投予后，MSC能迁移到损伤部位，在组织内直接成骨或软骨再生，但与治疗移植物抗宿主病或系统性红斑狼疮等不同，相对独立且结构复杂的关节对MSC的迁移似乎是一项挑战[38]。有研究将MSC经腹腔或静脉注射的方式进行体内移植后，追踪了MSC的迁移路线，但仅证实了MSC可在脾脏、腹腔内存留1周或更长时间，而关于关节组织是否有MSC存留仍存在分歧[12,39]。此外，有报道称，骨髓来源的MSC在体外培养数小时后，体内归巢能力即开始下降[40]。该研究选取了骨髓原代提取与体外扩增培养的MSC，分别经尾静脉注射到小鼠体内，发现有55%～65%的原代MSC归巢至骨髓，少量存留于脾脏；而扩增24 h的MSC骨髓归巢能力只有原代细胞的10%；扩增48 h的MSC已经完全丧失了归巢至骨髓的能力。因此，在尝试MSC修复关节破坏的研究中，MSC关节局部应用，相对于全身投予(静脉或腹腔注射)似乎更为现实。

MSC是具有良好贴壁性的多能干细胞，适合与生物支架材料联合应用，这为MSC的成骨、软骨再生带来了新选择[41-42]。羟基磷灰石、聚乳酸-羟基乙酸共聚物是MSC成骨再生的常用支架；软骨再生支架包括透明质酸、细胞外基质成分、纤维蛋白凝胶等[43-44]。有研究者将MSC种植在纳米级聚乳酸-羟基乙酸共聚物生物材料上，孵育24 h后，移植到CIA大鼠踝关节，发现其在抑制关节炎的同时，可以有效降低CIA所致的骨及软骨损伤、关节腔狭窄等破坏[45]。MSC通过分泌TGF-β1降低自身反应性T淋巴细胞、B淋巴细胞、炎性因子水平，同时上调Treg的表达来实现上述作用。值得一提的是，该方法所需的MSC数量极大降低(只有静脉、腹腔注射细胞用量的10%～20%)，而这种局部治疗的效果与MSC的全身投予相似。

此外，有研究分别提取RA患者及骨性关节炎患者滑膜来源的MSC，并在体外分析比较二者的增殖、细胞因子分泌、软骨分化能力，均未见明显差异。之后在不利用支架材料的情况下，体外通过MSC的自身接触及细胞外基质的分泌，将其培养成三维立体的组织工程细胞结构(tissue engineered construct,TEC)，并移植到大鼠膝关节损伤部位，有效修复了软骨破坏，证明了滑膜来源MSC具有良好的软骨再生趋势[46]。

值得注意的是，虽然体外实验中MSC可有效抑制RA动物模型来源的淋巴细胞、纤维细胞样滑膜细胞的增殖，但将MSC经腹腔注射的方式投予到RA动物模型体内时，并未发现MSC对关节炎有显著的抑制效果。研究者尝试调整MSC的投予时间或增加MSC的投予剂量，仍未见MSC发挥明显的免疫抑制作用。而当MSC与硼替佐米(一种蛋白酶体抑制剂，用于治疗多发性骨髓瘤)联合应用时，MSC的免疫抑制水平得到了显著提高，关节炎被有效抑制，联合应用的疗效优于单纯MSC[47]。该研究为MSC的投予方式及临床应用提供了新的可能。

4.4 关节损伤模型的应用 现有的MSC用于抑制关节炎研究的动物模型多为啮齿类动物的CIA模型，其他模型还包括佐剂性关节炎(adjuvant-induced arthritis，AA)、自发性关节炎模型等，后者中常见的有K/BxN小鼠模型、人TNF-α转基因模型、IL-1Ra基因敲除小鼠模型等[48]。

虽然CIA模型具有典型关节炎的症状、体征，其病理表现与RA相似度高，是研究RA发病及治疗的常用动物模型，但CIA只能在啮齿类动物体内诱导，典型的关节骨、软骨损伤一般在踝关节形成，而啮齿类动物踝关节体积小，移植操作困难，因此研究者多是选取大鼠或小鼠的膝关节进行RA组织损伤修复的相关研究[35]。事实上，CIA模型膝关节很难形成典型的RA关节骨、软骨损伤，而成功在兔体内诱导CIA的报道也十分罕见，因此，有研究者尝试在CIA模型的基础上进行改进，发展出抗原诱导关节炎(antigen-induced arthritis，AIA)，在大鼠、兔的膝关节内成功诱导出关节炎，并进行了再生修复的研究[49]。该模型既具备了RA自身免疫性疾病的特性，同时形成了典型的RA关节骨、软骨损伤，适合于RA关节损伤修复的实验研究。

4.5 修复关节损伤的研究进展 有研究者将纤维蛋白凝胶包裹的MSC原位移植到AIA家兔的关节骨、软骨缺损部位，有效降低血清IL-1β、IL-6、TNF-α、抗卵清蛋白(OVA)抗体水平，并抑制抗原特异性T淋巴细胞的增殖。值得关注的是，纤维蛋白凝胶包裹的MSC在关节炎模型体内表现出显著的软骨修复能力，改善局部软骨破坏的同时，防止了关节结构的进一步损伤[50]。

还有研究者在成功诱导AIA小鼠后，于膝关节肿胀出现的第1天，将5×105个经荧光素标记的MSC直接注射到关节腔后发现，MSC可显著减轻膝关节炎性反应，保护关节软骨免受炎症侵袭，血清TNF-α水平也明显降低。单次注射至少可以保证1周内明显有效。MSC示踪检测时发现，MSC主要存留于滑膜及髌骨、胫骨、股骨表面，并能保持至少1周的时间[51]。

有研究者通过基因修饰的方式使MSC过表达IL-10等，实现了利用MSC有效修复了大鼠的局部关节软骨损伤[52]。还有研究者将过表达骨形成蛋白2(bone morphogenetic protein-2，BMP-2)或胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)的MSC移植到损伤软骨后，实现了关节透明软骨的再生[53]。

综上所述，传统药物治疗尚不能有效修复RA所致的关节损伤，MSC具有免疫调节及多向分化潜能，是RA组织修复的理想种子细胞。目前，关于MSC移植治疗RA关节骨、软骨破坏的研究取得一定的进展，但仍需就MSC的投予方式、投予时机等方面进行深入研究，为RA的临床治疗提供新的方法。

本文文献检索策略：

采用表达式“主题=类风湿关节炎*间充质干细胞”检索中国知网，采用表达式“rheumatoid arthritis AND rheumatoid arthritis”检索PubMed数据库，时间限定为1970年1月—2016年5月。通过中国知网、PubMed数据库分别获得2、51篇相关文献。

作者贡献：张香梅进行课题设计与实施、资料收集整理、成文并对文章负责；单保恩进行课题设计与实施、评估、资料收集整理；田中良哉进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

Research Prognosis of Application of Mesenchymal Stem Cells in the Tissue Repair of Rheumatoid Arthritis

ZHANGXiang-mei,TANAKAYoshiya,SHANBao-en.ResearchCenter,theFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,LaboratoryofTumorGeneDiagnosis,PreventionandTreatmentofHebeiProvince,Shijiazhuang050011,China

SHANBao-en,ResearchCenter,theFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,LaboratoryofTumorGeneDiagnosis,PreventionandTreatmentofHebeiProvince,Shijiazhuang050011,China；E-mail：baoenshan2016@sina.com

Rheumatoid arthritis(RA) is an autoimmune disease characterized by synovitis and articular injury due to synovitis.The current available treatments for RA mainly control synovitis,but have little effects on articular destruction repair.Mesenchymal stem cells(MSC) have effects on immunological regulation,and have the ability of multiple differentiation potential,so MSC have the potential to control synovitis and repair articular destruction.Until now,some researchers have reported the application of MSC in the treatment of RA patients or RA animal models,while these studies lead to different conclusions,and few studies focused on the effects of articular destruction.The studies on application of MSC in the tissue repair of RA are summarized in this article,which may provide the reference for clinical treatment.

Arthritis,rheumatoid； Mesenchymal stem cells； Inflammation； Articular cartilage repair；Review

050011河北省石家庄市，河北医科大学第四医院科研中心，河北省肿瘤基因诊断、预防和治疗重点实验室(张香梅，单保恩)；日本国北九州市日本产业医科大学第一内科学(田中良哉)

单保恩，050011河北省石家庄市，河北医科大学第四医院科研中心，河北省肿瘤基因诊断、预防和治疗重点实验室；E-mail：baoenshan2016@sina.com

R 593.22

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.32.024

2016-05-09；

2016-09-20)