正确认识阿司匹林的不良反应

汪 芳



·述评·

正确认识阿司匹林的不良反应

汪 芳

为了提高对阿司匹林不良反应的正确认识，避开临床使用误区，本文简述了阿司匹林常见及罕见的不良反应，以及相应的预防和处理策略。正确认识阿司匹林不良反应，有效进行预防并规范使用阿司匹林，可以降低阿司匹林不良反应的发生，并使获益最大化。

阿司匹林；药物毒性；综述

汪芳.正确认识阿司匹林的不良反应[J].中国全科医学，2016，19(32)：3897-3901.[www.chinagp.net]

WANG F.Correct understanding of side effects of aspirin[J].Chinese General Practice，2016，19(32)：3897-3901.

阿司匹林历经百年，在心血管病的预防和治疗中处于不可动摇的基石地位，已被广泛应用于临床实践。然而，任何药物均是一柄“双刃剑”，治疗获益的同时，不良反应也不容忽视。但盲目陷入“阿司匹林是不安全的”“阿司匹林易导致大出血”等误区，对阿司匹林望而却步的态度亦不可取。只有正确认识阿司匹林的不良反应，规范使用阿司匹林，合理预防与处理其带来的不良反应，才能有效避免危害，使获益最大化。本文将通过回顾分析阿司匹林常见及罕见的不良反应，以及临床有效的预防和处理策略，为全面认识阿司匹林的不良反应提供参考建议。

1 消化道不良反应

常见的阿司匹林不良反应以消化道不良反应为主，其中恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等较为常见，长期或大剂量服用可导致消化道出血或溃疡，但严重的消化道出血较为罕见。研究表明，阿司匹林引起的消化不良症状占20%，包括胃灼热、反酸、恶心、腹胀、腹痛、胃部不适等[1]。另有研究表明，服用阿司匹林与安慰剂的患者上消化道溃疡发生率分别为1.5%和1.3%(P=0.08)[2]。对22项研究进行的荟萃分析显示，与安慰剂比较，服用小剂量阿司匹林，每年每1 000例患者中仅增加消化道出血1.2例[3]。

1.1 消化道不良反应发生机制 阿司匹林之所以会引起消化道不良反应，一方面是因为其对消化道黏膜有局部刺激作用。阿司匹林可直接作用于胃黏膜的磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障。当阿司匹林在胃内崩解时，使白三烯等细胞毒性物质释放增多，进而刺激并损伤胃黏膜。此外，阿司匹林也可损伤肠黏膜屏障[4]。另一方面是因为阿司匹林具有全身作用，也是消化道损伤的主要原因。前列腺素(prostaglandin,PG)能够维持消化道黏膜上皮细胞的自我更新及微血管的血液流动，在消化道黏膜防御机制中发挥重要作用[5-6]。阿司匹林使环氧合酶(cyclooxygenase,COX)活性中心的丝氨酸乙酰化，抑制胃黏膜COX-1和COX-2活性，从而导致PG生成减少，引起消化道黏膜的损伤[4]。

1.2 与其他抗血小板药物的比较 阿司匹林引起消化道不良反应并非其特有作用，因为抗血小板药物均存在消化道出血风险，然而小剂量阿司匹林引起上消化道出血风险并不高于氯吡格雷和其他非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)[7]。纳入19 185例患者的CAPRIE研究显示，阿司匹林与氯吡格雷比较，二者任何出血事件发生率相似，分别为9.28%和9.27%；而阿司匹林消化道出血发生率稍高(2.66%与1.99%,P<0.05)，但该研究中阿司匹林的剂量较大，为325 mg/d[8]，非目前临床常用的小剂量阿司匹林。另有回顾性研究显示，阿司匹林与氯吡格雷引起消化道出血风险相似，相对危险度分别为2.7和2.8[9]。氯吡格雷作为二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂并不直接损伤消化道黏膜，但氯吡格雷可以影响溃疡愈合，其通过抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成，加重已存在的消化道黏膜损伤[4]，氯吡格雷单药引起消化道症状和出血的发生率分别约为15%和2%[8]。

小剂量阿司匹林与氯吡格雷对消化道不良反应的影响是类似的，做好消化道不良反应的预防工作十分重要。在应用阿司匹林之前，首先应该对消化道损伤高危人群进行筛查。

1.3 消化道不良反应危险因素与高危人群识别 常见的消化道不良反应高危人群包括：幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp)感染者；双联抗血小板治疗或合用抗凝药物者；65岁以上的老年人；有消化道出血、溃疡病史、消化不良或胃食管反流症状者；合用NSAIDs或糖皮质激素者；此外，还包括吸烟、饮酒者等[4]。

Hp感染与消化道疾病的发生有关，我国Hp总感染率高达56.22%[10]。Hp感染可能增加阿司匹林相关消化道不良反应：Hp阳性者使用阿司匹林发生十二指肠溃疡的风险增加〔OR=18.5，95%CI(2.3，149.4)〕[1]。另外，抗血小板药物联合使用或抗血小板药物与抗凝药物联合使用会使上消化道出血的风险增加2～7倍[11]。研究发现，阿司匹林单药所致上消化道出血的风险为1.8〔95%CI(1.5,2.1)〕，阿司匹林联合氯吡格雷的风险为7.4〔95%CI(3.5,15.0)〕[11]。由于我国Hp感染率高，且目前双联抗血小板治疗应用广泛，故给予抗血小板药物治疗时须提高警惕。

另外，老年患者也易发生阿司匹林相关消化道不良反应。研究发现，年龄每增加1岁，阿司匹林相关上消化道出血风险增加2.3%[12]。年龄≤65岁者使用小剂量阿司匹林(75 mg/d)消化性溃疡穿孔的发生率为0.1‰，年龄>65岁者为1.07‰[13]。既往有消化道疾病病史的患者出现消化道不良反应的风险亦明显增加，发生过消化性溃疡出血的患者其危险增加13倍[14]。

1.4 消化道不良反应的处理 当发生消化道不良反应时，是否停用抗血小板药物，需要根据消化道不良反应的危险和心血管病的危险个体化评价。如果患者仅表现为消化不良症状，可不停用抗血小板药物而给予抑酸药；如患者发生活动性出血，常需停用抗血小板药物直到出血情况稳定。但患者因停用抗血小板药物会增加血栓事件风险，尤其是急性冠脉综合征、植入裸金属支架1个月内、植入药物涂层支架6个月内的患者，建议尽量避免完全停用抗血小板药物。患者联合使用多种抗血小板和抗凝药物时，如果发生出血，应考虑减少药物种类和剂量。当严重消化道出血威胁生命时，可能需要停用所有的抗凝药物和抗血小板药物[4]。

对于阿司匹林相关消化道不良反应，通常选用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)、H2受体拮抗剂(H2receptor antagonist,H2RA)和胃黏膜保护剂，不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗。纳入320例既往服用阿司匹林后发生消化道出血的患者，分别换用氯吡格雷(氯吡格雷组)或添加奥索美拉唑(阿司匹林联合PPI组)治疗，1年后氯吡格雷组再次发生消化道出血比例为8.6%，阿司匹林联合PPI组为0.7%，显著低于氯吡格雷组(P=0.001)[15]，所以PPI是预防和治疗阿司匹林相关消化道不良反应的首选药物。

同时长期中断抗栓治疗将明显增加心血管不良事件的风险[16]。经过积极治疗患者出血情况稳定后，应该考虑尽早恢复抗栓治疗。阿司匹林相关消化道出血在经过PPI治疗和/或内镜下止血后，在严密监测下至少观察24 h，如没有发生再出血，可重新开始抗血小板治疗，但需与PPI联合用药，同时密切监测患者出血复发的可能[4]。

所有需长期服用抗血小板药物的患者建议检测并根除Hp。目前推荐PPI、克拉霉素、阿莫西林加铋剂的四联疗法，疗程10～14 d 。其他可选方案包括三联疗法、序贯疗法及个体化治疗等[4]。

2 消化道以外不良反应

2.1 颅内出血 阿司匹林引起的颅内出血十分罕见，研究表明,每年每1 000例患者中，发生出血性脑卒中不足0.4例[17]。对22项研究进行的荟萃分析显示，与安慰剂比较，使用阿司匹林引起的颅内出血绝对风险增加率相当低，仅为0.03%，即3 333例接受阿司匹林治疗的患者，每年将增加1例颅内出血事件[3]。发生颅内出血后，如出血不能通过有效介入治疗控制，需暂停抗血小板药物，但需与血栓事件风险权衡，特别是患者植入支架后。目前没有逆转多数抗血小板药物活性的有效方法，输注新鲜的血小板是唯一可行的方法。尽管输血对临床预后有不利影响，血流动力学稳定、血红蛋白水平低于70 g/L时输血可获益[18]。在术后2周出血完全控制后，应继续小剂量口服阿司匹林预防缺血性事件的发生[19]。

2.2 颅外出血及其他 阿司匹林引起颅外出血亦罕见。2009年抗栓临床试验协作组(Antithrombotic Trialists′Collaboration,ATTC)荟萃分析结果显示，阿司匹林未显著增加患者颅外出血风险。整体分析发现，每1 000例服用小剂量阿司匹林的患者中，大约有0.3例会出现预期的严重颅外出血事件，发生率低于0.1%[20]。统计国内文献报道的206例发生不良反应患者中，紫癜为18例，硬膜外腔出血为3例，子宫出血为1例[21]。

此外，阿司匹林还能引起皮疹、哮喘、Reye综合征、水杨酸反应、听力损害、肝脏毒性、肾损害等各系统损害，应提高警惕，积极治疗[21-22]。

3 规范使用阿司匹林

虽然阿司匹林可引起以上不良反应，但这些不良反应并非不可避免，合理规范使用阿司匹林可起到有效的预防作用。

3.1 合适的剂型 消化道不良反应为阿司匹林常见的不良反应，选用合适的剂型可预防或减少消化道不良反应。一项将普通阿司匹林与阿司匹林肠溶片临床应用引起消化道不良反应(上腹不适、恶心、食欲不振)进行比较的研究显示，患者服药1周后，阿司匹林肠溶片消化道不良反应发生率为6.80%，明显低于普通阿司匹林的12.39%(P<0.05)[23]。阿司匹林致消化道并发症治疗(MAGIC)研究纳入1 454例使用阿司匹林≥1个月的心血管病高危患者(近90%有心脑血管疾病病史)，其中约90%患者使用100 mg阿司匹林肠溶剂型(100 mg肠溶阿司匹林组)，约10%则使用81 mg阿司匹林缓冲剂型〔阿司匹林缓冲剂型指将碳酸钙或氧化镁与阿司匹林混合，以中和(缓冲)胃内酸性环境，起到胃保护的作用〕(81 mg缓冲剂型组)，平均疗程为4.6年。行胃镜检查发现，与81 mg缓冲剂型组比较，100 mg肠溶阿司匹林组的十二指肠溃疡和糜烂风险降低53%(P=0.000 2)[24]。以上研究提示阿司匹林肠溶剂型所致胃黏膜损伤更低。

3.2 合适的剂量 阿司匹林出血风险呈剂量依赖性，而抗血小板作用不随剂量增加而增加。一项纳入50项随机对照试验，共包含338 191例患者的荟萃分析评估了不同剂量阿司匹林的出血并发症风险。结果发现,阿司匹林<100 mg、100～325 mg、>325 mg的脑卒中、胃肠出血及总体出血风险依次递增[7]。2002年ATTC对287项临床研究的荟萃分析显示，大剂量(500～1 500 mg/d)阿司匹林的疗效不优于小剂量(75～150 mg/d)，且大剂量阿司匹林的胃肠道毒性更大，出血风险更高，而阿司匹林剂量过低(<75 mg/d)时疗效与安慰剂无差异[25]。因此，目前指南均推荐使用小剂量阿司匹林，如《中国心血管病预防指南》中阿司匹林用于心血管病一级预防的推荐剂量为75～100 mg/d[26]；最新USPSTF发布的关于阿司匹林一级预防建议声明同样推荐小剂量阿司匹林81 mg/d(75～100 mg/d)[27]。综上所述，建议阿司匹林长期使用的适宜剂量为75～100 mg/d。

3.3 合适的时间 根据阿司匹林肠溶片在消化道内代谢特点及其对消化道的损伤，建议餐前服用。由于阿司匹林肠溶片的肠溶包衣具有抗酸而不耐碱的特征，在十二指肠内碱性环境下才分解，因而可避免对胃黏膜的损伤[28]。因胃内酸性环境强，餐前服用时肠溶片不易溶解且胃排空速度快，在胃内停留时间短，从而可减少药物对胃黏膜的损伤。若餐后服用阿司匹林肠溶片，食物可改变胃内酸性环境，致使药物在胃内提前溶解，从而导致胃黏膜的损伤；此外进食使药物在胃内的停留时间延长，进一步增加了药物在胃内溶解的机会。观察性研究亦证实，餐前服用阿司匹林肠溶片可以明显降低消化道不良反应发生率[29]，对于餐后服用阿司匹林肠溶片出现上腹痛、烧灼感等不适症状的患者，若改为餐前20～30 min服药，大部分患者不再出现消化道不适症状。

3.4 依从治疗 依从性对于疾病的治疗十分重要，研究表明，停药增加疾病复发风险。一项纳入39 512例患者的研究，首次使用小剂量阿司匹林作为心血管及脑血管事件二级预防，平均随访3.4年后发现，停用阿司匹林脑卒中风险增加40%〔OR=1.40，95%CI(1.03，1.92)〕[30]。入选50 279例冠心病患者的荟萃分析结果提示，停用或不规律服用阿司匹林与发生严重心脏不良事件的危险性增高3倍有关[31]。并且，在停药增加风险的同时，出血风险并未降低。一项病例对照研究纳入39 513例患者，比较停药者和使用者随访第1年内每1 000例患者的事件累积发生率，结果得到，停药增加非致死性心肌梗死/冠心病死亡风险为43%〔OR=1.43，95%CI(1.12,1.84)〕，增加缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作风险为40%〔OR=1.40，95%CI(1.03,1.92)〕，而上消化道出血并未显著降低〔95%CI(0.42,1.45)〕[32]。故而依从治疗可防止停药后疾病复发。同时，颅内出血和颅外大出血风险还会随着阿司匹林使用时间延长而降低。研究表明，与未使用阿司匹林治疗相比，阿司匹林治疗5年以上降低蛛网膜下腔出血风险37%〔OR=0.63，95%CI(0.45,0.90)〕[33]；与安慰剂相比，使用阿司匹林治疗5年及以上者主要颅外出血绝对风险降低了0.96/1 000人年[34]。这可能归因于阿司匹林的抗炎作用，以及消化道黏膜对长期服用阿司匹林的适应能力。

作为临床应用最广泛的抗血小板药物，小剂量阿司匹林的安全性已经被大量的随机试验和广泛的临床应用证实[3,35]，对待阿司匹林，应该走出误区，合理规范的使用，趋利避害，为患者谋取最大获益。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：陈素芳)

Correct Understanding of Side Effects of Aspirin

WANGFang.DepartmentofCardiology,BeijingHospital,MinistryofHealth,Beijing100730,China

This paper introduces the side effects related with aspirin and the corresponding prevention and treatment strategies.By having those correct knowledge and taking effective prevention strategies and standardizing use of aspirin,the side effects can be preventable and patients can get maximization of benefits.

Aspirin；Drug toxicity；Review

100730北京市，卫生部北京医院心内科

R 971.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.32.001

2016-09-16；

2016-10-08)

【编者按】阿司匹林在获益的同时也存在不良反应，由于对阿司匹林不良反应认识不足而可能产生临床用药误区。本文特请卫生部北京医院心内科汪芳教授通过对阿司匹林相关不良反应进行全面系统综述，帮助临床医师正确认识，同时提供有效的预防和处理策略，为正确使用阿司匹林提供参考。