缺血性进展性脑卒中与体温变化研究进展



缺血性进展性脑卒中与体温变化研究进展

张法伟王泽颖1兰希福1赵曼丽1

(新泰市人民医院神经内二科，山东新泰271200)

〔关键词〕缺血性进展性脑卒中;体温

1潍坊医学院教学医院潍坊市中医院

第一作者：张法伟(1984-),男,硕士, 主要从事脑血管病研究。

进展性脑卒中致残率、致死率较高。近年来，国内外许多文献均有脑梗死后体温变化导致病情进展的报道，因此，对体温变化影响脑组织病理生理的研究具有重要意义。本文就缺血性进展性脑卒中与体温变化进行综述。

1缺血性进展性脑卒中(PS)的定义

关于进展性脑卒中目前并无统一的定义，国外曾应用演变性脑卒中、恶化性脑卒中和PS等来描述。目前对PS的时限界定尚未形成统一的标准,总体上可以分为发病一段时间内(如发病48、72 h内) 进展的脑卒中〔1〕和发病一段时间后(在某一时点如6 h、数日或2 w以后)仍进展的脑卒中〔2〕。

2体温变化与脑卒中后神经功能恶化的关系

2.1脑卒中后神经功能恶化与入院时体温的相关研究由于脑卒中发病时患者的体温不能及时测量，许多学者测定急性期脑梗死患者刚入院时的体温，并分析其与脑卒中后神经功能恶化的相关性。Whiteley等〔3〕收集发病24 h之内的急性脑梗死患者44例，测量入院时和入院后5 d正常脑组织与缺血区脑组织的颅脑温度，结果发现：入院后在弥散加权成像(DWI)示缺血区脑组织的平均温度为38.4℃，在DWI正常脑组织为37.7℃，高白细胞介素(IL)-6、C反应蛋白(CRP)及高纤维蛋白原水平与入院时缺血区脑组织的温度增高存在相关性。炎症过程可能是导致梗死区温度升高的原因，特别是在围梗死区，这一区域新陈代谢活性增加。这种增强的代谢率导致围梗死区有限的能量和氧气供应枯竭，从而增加了缺血区脑组织向梗死区的转化。

然而，Den Hertog等〔4〕观察1 332例新发脑卒中患者中,入院时间平均为脑卒中发病后6 h,入院时体温平均为36.9℃，其中160例(12%)患者体温超过37.5℃，入院时体温升高的比例，在缺血性脑卒中(IS)、出血性脑卒中、腔隙性脑梗死及非腔隙性脑梗死中没有明显差别。没有观察到脑卒中类型的严重程度与入院时体温之间存在相关性，入院时体温与神经功能的恶化及死亡率之间也无相关性。

2.2脑卒中后神经功能恶化与急性期峰值温度的相关研究脑卒中后不同患者体温波动幅度不同，多认为与患者的基础疾病、有无感染、体质及精神状态等有关，许多学者记录脑卒中后3 d或7 d内的最高体温，并分析其与脑卒中后神经功能恶化之间的关系。付海龙等〔5〕通过100例PS患者与 236例非PS患者的对比研究发现，高热组进展发病率明显高于中低热组，高热(体温≥39.0℃)、肺部感染可作为PS的预测指标。脑卒中后体温增高对神经功能的影响，在国外文献也多有报道，Saini等〔6〕对5 305例急性脑卒中进行Logistic回归分析示，不同时间点的温度变化与神经功能恶化的相关性分别为95%CI基础体温1.2(1~1.4)，8 h 1.7(1.2~2.2)，24 h 1.5(1.2~1.9)，48 h 2(1.5~2.6)，72 h 2.2(1.7~2.9)，和第7天2.7(2~3.8)。研究结果示，在急性IS患者，发热与神经功能恶化有关。在发病后的第1周内，发热出现越晚，临床预后越差。

IS发病后3~6 h内及时溶栓治疗能有效改善神经功能，溶栓后体温的变化是否会影响神经功能的恢复，Idicula等〔7〕研究127例接受溶栓治疗的急性脑卒中患者,于溶栓后测定5 d之内的最高体温值，经Logistic回归分析示，溶栓后的高体温值与神经功能恶化存在相关性。同样的，Millan等〔8〕用组织型纤溶酶原激活剂(tPA)治疗254例发病3 h以内的急性脑卒中脑患者，于入院后24~36 h内通过颅脑CT评价梗死面积的变化。结果发现，入院24 h后的体温与脑卒中严重程度和低密度体积之间存在相关性。在血管未能再通的患者中，其相关性更明显。入院后24 h体温≥37℃，与急性脑梗死溶栓治疗后的低再通率、脑梗死面积增大及神经功能恶化之间存在相关性。

Den Hertog等〔9〕收集1 400例急性脑卒中患者，随机分为治疗组与安慰剂组，于发病12 h内，分别给予对乙酰氨基酚或安慰剂治疗。在697例接受对乙酰氨基酚治疗的患者中有260例(37%)，在703例接受安慰剂治疗中有232例(33%)神经功能改善超过预期(〔OR〕1.20,95%CI0.96~1.50)。接受对乙酰氨基酚治疗组有55例 (8%) 神经功能恶化，安慰剂组有70例 (10%)神经功能恶化。对研究结果进行析因分析后发现，采用对乙酰氨基酚治疗能改善神经功能的恶化。

2.3脑卒中后神经功能恶化与急性期不同时间段的体温变化的相关研究Millan等〔8〕研究发现在发病后第1个24 h内的体温增高会减少24 h内的血管再通，增加脑梗死体积，导致神经功能恶化。而张世荣〔10〕对急性脑梗死患者158例分析表明，脑卒中患者发病后体温轻度增高对神经缺损恢复影响不明显，高体温能明显抑制患者神经功能恢复。体温在6~12 h的升高为脑卒中后神经功能恶化的独立预测因子。

由于受亚低温诱导方式的限制，临床中通过亚低温治疗脑卒中的相关研究较少，许多学者于脑卒中动物实验模型实施低温干预，以探讨脑卒中后亚低温治疗与神经功能恢复之间的关系。Zhang等〔11〕用成年Sprague-Dawley大鼠制作脑梗死模型，在发病后(0~60 min)内实施低体温干预，发现能减少梗死区乳酸含量和脑组织脂质过氧化，减少梗死区Na+、Ca2+含量，增加K+含量；在发病后90 min实施低体温干预对梗死区水肿、Na+、Ca2+、K+含量的变化影响不大；类似的，Zhao等〔12〕选择成年Sprague-Dawley大鼠，通过在大脑中动脉注射20℃ 6 ml冷盐水诱导轻度低体温，结果发现：距夹闭大脑中动脉(MCA)后1.5、2、2.5 h诱导低体温能明显减少缺血面积(分别是16.79%±2.51%,23.09%±4.63%，25.19%±7.82%)，而距夹闭MCA 3 h后诱导低体温，两组之间缺血面积差别不明显。

3温度变化影响缺血区脑组织病理生理的机制

3.1炎症脑梗死后发热的病因包括许多方面：体温升高可能继发于脑梗死本身或与代谢、炎症有关。体温升高包括感染和非感染因素。感染主要为肺感染、泌尿系感染和压力性溃疡等,非感染性发热与脑卒中的严重程度、梗死部位损害下丘脑体温调节中枢等有关。脑卒中致脑损伤后释放白细胞介素(IL)-Ip、肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-6等细胞因子，可能通过细胞间隙扩散或脑脊液、血液直接激活下丘脑-垂体-肾上腺轴及交感神经系统，出现外周血单核细胞人类白细胞抗原(HLA)-DR表达水平下降等改变，以致产生外周细胞免疫抑制引起脑卒中相关性感染(SAI)〔13〕。黄焕章等〔14〕研究显示，在发病最初48 h神经功能损害加重病人的脑脊液和血浆中IL-6水平比无加重的病人显著增高。IL-6 除了参与局部脑缺血后急性期反应外,其水平还与早期临床恶化相关。发生IS后升高的IL-6水平提示患者12个月内的生存率降低〔15〕。IS急性期的某些炎症反应标志物也与复发有关，较为肯定的有CRP、纤维蛋白原(Fg)。淋巴细胞和巨噬细胞黏附和渗出发生于IS发作24~48 h后。病灶内渗出的白细胞连同激活的多种胶质细胞释放各种有害分子如蛋白酶、谷氨酸、细胞因子、趋化因子、自由基、前列腺素、一氧化氮(NO)等，这些炎症分子既可加剧炎症细胞黏附渗出而致炎症恶性循环，又可损害细胞、血管和细胞外基质〔16〕，结果致血脑屏障(BBB)破坏、脑水肿和细胞死亡加剧，导致神经功能恶化。

3.2谷氨酸的兴奋毒性Campos等〔17〕使用非侵入性磁共振光谱测量颅脑温度，将动物放置于不同的实验条件(低温33℃，常温37℃,高温39℃)，通过注射谷氨酸与草酰乙酸调节颅脑中谷氨酸水平。结果发现：颅脑中谷氨酸的水平可中和体温升高对神经功能的有害影响。脑卒中急性期体温升高导致神经功能恶化的重要机制是谷氨酸的兴奋毒性。

3.3DNA的分解Satoh等〔18〕研究发现，体温轻度升高(38℃)会加速长爪沙鼠短暂性脑缺血后海马CA1区锥体神经元DNA的断裂。Galectin-3，一种β-半乳糖苷酶结合凝集素，仅通过沙土鼠前脑缺血后海马CA1区活化的小胶质细胞分泌表达。Satoh等〔18〕观察到，在37℃~39℃之间，在短暂性脑缺血后CA1区的小胶质细胞Galectin-3表达对温度有明显的依赖性。认为，小胶质细胞Galectin-3表达的增强是温度升高导致的神经损伤的重要环节。小胶质细胞是颅内主要免疫细胞，在静息状态下对维持颅内环境的平衡具有重要作用，但对脑内环境变化非常敏感，当内环境发生改变时，如体温明显升高，小胶质细胞迅速激活，产生大量的神经毒性因子，对脑细胞产生损伤作用，影响脑梗死后神经功能的恢复〔19〕。

3.4对脑血流的影响体温增高也可由于颅内压和脑血流的增加而出现〔20〕。体温增高也与氧化应激，细胞骨架和转导激酶等的改变有关〔21〕。

4低温治疗IS的相关研究

在缺血性脑血管病的动物研究中，低温是一项极具治疗前景的神经保护方法〔22〕。在缺血性脑血管病中，特别是在缺血-再灌注过程中，BBB结构和功能的完整性常遭到破坏，导致BBB通透性增加、水肿形成和出血转变等。脑部温度是调节BBB的一项重要因素〔23〕。Mohammadi等〔24〕研究显示，在短暂性脑缺血模型中，NO合酶(NOS)活性增加，组织NO产量增加，在不影响缺血脑组织动脉血压和血流的情况下，破坏脑血管的完整性，导致水肿的形成。低温(31℃~32℃)也抑制缺血后NO的生成，减少NO对BBB的破坏，减轻脑水肿，产生神经保护作用。

5参考文献

1Ois A,Martinez-Rodriguez JE,Munteis E,etal. Steno-occlusive arterial disease and early neurological deterioration in acute ischemic stroke〔J〕.Cerebrovasc Dis,2008;25(1-2):151-6.

2王新志.中风脑病诊疗全书〔M〕.北京:中国医药科技出版社,2000:185-6.

3Whiteley W,Thomas K，Lowe G，etal.Do acute phase markers explain body temperature and brain temperature after ischemic stroke〔J〕?Neurology，2012;79:152-8.

4Den Hertog HM,van der Worp HB,van Gemert HM,etal. An early rise in body temperature is related to unfavorable outcome after stroke:data from the PAIS study〔J〕.J Neurol，2011；258(2):302-7.

5付海龙，孙强，刘逾前,等 .发热及感染与进展性缺血性脑卒中相关性的单因素分层研究〔J〕.中风与神经疾病杂志，2012;4(29):346-8.

6Saini M,Saqqur M,Kamruzzaman A,etal.Effect of hyperthermia on prognosis after acute ischemic stroke〔J〕.Stroke，2009;40(9):3051-9.

7Idicula TT,Waje-Andreassen U,Brogger J,etal.The effect of physiologic derangement in patients with stroke treated with thrombolysis〔J〕.Stroke Cerebrovasc Dis，2008；17:141-6.

8Millan M,Grau L,Castellanos M,etal.Body temperature and response to thrombolytic therapy in acute ischaemic stroke〔J〕.Eur J Neurol，2008;15:1384-9.

9Den Hertog HM,van der Worp HB,van Gemert HM,etal.PAIS Investigators:the Paracetamol (Acetaminophen) in Stroke (PAIS) trial:a multicentre,randomised,placebo-controlled,phase Ⅲ trial〔J〕.Lancet Neurol，2009,8:434-40.

10张世荣.急性脑梗死患者体温与预后关系分析〔J〕.中国实用神经疾病杂志，2012;15(3):39-40.

11Zhang H,Zhou M,Zhang JJ,etal. Initiation time of post-ischemic hypothermia on the therapeutic effect〔J〕.Neurol Res，2009;31(4):336-9.

12Zhao WH,Ji XM,Ling F,etal. Local mild hypothermia induced by intra-arterial cold saline infusion prolongs the time window of onset of reperfusion injury after transient focal ischemia in rats〔J〕.Neurol Res,2009;31(2):43-51.

13Urra X，Cervera A，Villamor N，etal.Harms and benefits of lymphocyte subpopulations in patients with acute stroke〔J〕.Neuroscience，2009；158(3)：1174-83.

14黄焕章，周丹，李洪，等.炎性细胞因子水平和急性脑梗死恶化相关研究〔J〕.中国实用神经疾病杂志，2009;12(14):3-5.

15Shenhar-Tsarfaty S,Ben Aassayag E，Bova L，etal.Interleukin-6 as an early predictor for one year survival following all ischaemic stroke/transient ischacmic attack〔J〕.Stroke，2010;5：16-20.

16del Zoppo GJ.Inflammation and the neurovaecuIar unit in the setting of focal cerebral ischemia〔J〕.Neuroscience，2009;158：972-82.

17Campos F,Pérez-Mato M,Agulla J,etal. Glutamate excitoxicity is the key molecular mechanism which is influenced by body temperature during the acute phase of brain stroke.〔J〕.PLoS One，2012;7:e44191.

18Satoh K,Niwa M,Binh NH,etal. Increase of galectin-3 expression in microglia by hyperthermia in delayed neuronal death of hippocampal CA1 following transient forebrain ischemia〔J〕.Neurosci Lett，2011;504：199-203.

19冯涛，娄季宇，白宏英，等.克罗卡林对急性脑缺血再灌注大鼠的脑保护作用〔J〕.中国实用神经疾病杂志，2010；24(13)：11-3.

20Childs C,Wieloch T,Lecky F,etal.Report of a consensus meeting on human brain temperature after severe traumatic brain injury:its measurement and management during pyrexia〔J〕.Front Neurol，2010;1:146.

21Wang CX,Stroink A,Casto JM,etal.Hyperthermia exacerbates ischaemic brain injury〔J〕.Stroke，2009；4：274-84.

22Zgavc T，Ceulemans AG，Sarre S，etal.Experimental and clinical use of therapeutic hypothermia for ischemic stroke：opportunities and limitations〔J〕.Stroke Res Treat，2011；2011：689290.

23Kiyatkin EA，Sharma HS.Permeability of the blood-brain barrier depends on brain temperature〔J〕.Neuroscience，2009；161(3)：926-39.

24Mohammadi MT，Shid-Moosavi SM，Dehghani GA.Contribution of nitric oxide synthase(NOS)in blood-brain barrier disruption during acute focal cerebral ischemia in normal rat〔J〕.Pathophysiology，2012；19(1)：13-20.

〔2015-02-15修回〕

(编辑杜娟)

通讯作者：王泽颖(1963-),男,教授,硕士生导师,主要从事脑血管病研究。

〔中图分类号〕R741

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)03-0758-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.108