氨基本段B型利钠肽前体检测对心力衰竭诊治的临床意义



氨基本段B型利钠肽前体检测对心力衰竭诊治的临床意义

吴玉倩洪葵1苏海1

(南昌大学第一附属医院神经内科,江西南昌330000)

〔关键词〕氨基末段B型利钠肽前体；心力衰竭

1南昌大学第二附属医院心内科

第一作者：吴玉倩(1988-)，女，在读博士，住院医师，主要从事心脑血管疾病研究。

利钠肽家族主要由A型利钠肽(ANP)、B型利钠肽(BNP)、C型利钠肽(CNP)、肾利钠肽及树眼镜蛇属利钠肽等组成。其中，BNP和氨基末段BNP前体(NT-proBNP) 主要在心脏负荷增加时由心肌细胞分泌，是人体中一类重要的心脏生物标志物，对于多种心血管疾病，尤其是心力衰竭(HF)的诊治具有重要的临床意义。本文就NT-proBNP的来源，与心功能的关系及其对HF诊断、治疗及预后的价值作一简要阐述。

1NT-proBNP与BNP

BNP是在1988年由日本学者Sudoh等〔1〕首次从猪大脑中分离出来的，故又称为脑钠肽。心室是BNP合成和分泌的主要场所，心室负荷变化致心肌细胞所受张力的改变是调节其合成和分泌的主要因素。当心室壁张力升高时，刺激BNP基因表达上调，合成大量BNP，释放入血。BNP的生理功能主要包括促进尿钠排泄、减少水钠潴留，舒张血管，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的活性，抑制心肌纤维化，延缓心肌重塑，参与体液和电解质平衡的调节等。大量研究证实，血浆BNP浓度与美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级呈正相关关系〔2〕，可反映HF的严重程度〔3〕。故2001年欧洲心脏病协会就已推荐使用BNP作为评价HF病情程度的一个客观指标。NT-proBNP与BNP具有同源性。人类BNP基因片段位于1号染色体短臂的远端。BNP基因被转录翻译后，形成前脑钠肽(pre-BNP)。后者经剪切后形成BNP前体(pro-BNP)，水解后产生具有生物活性的分子BNP(含32个氨基酸)和无生物活性的分子NT-proBNP(含76个氨基酸)〔4〕。两者以1∶1的比例产生。因此，NT-proBNP合成和分泌的条件与BNP相同。这意味着NT-proBNP也能反映心室负荷的大小。但是，与BNP相比，NT-proBNP具有半衰期长(120 min，BNP约为20 min)、分子量大(8.6 kD，BNP为3.5 kD)、血浆浓度高(约为BNP的2～10倍)、个体间变异小、体外稳定性好、不受昼夜节律和血脂、胆红素、血红蛋白等血浆内容物的影响等特点，更易于临床检测〔5〕。

2NT-proBNP水平与心功能的关系

同BNP一样，NT-proBNP也可用于评价患者的心功能情况。Song等〔6〕按NYHA心功能分级标准将348例患者分为4组，进行血浆NT-proBNP水平的检测和超声心动图检查。结果发现，NYHA Ⅰ级组患者的血浆NT-proBNP水平为(87.9±7.59)pg/ml，Ⅱ级组为(992.8±98.58)pg/ml，Ⅲ级组为(2 937.9±451.49)pg/ml，Ⅳ级组为(12 127.8±2 291.95)pg/ml。说明随着NYHA分级的增高，血浆NT-proBNP水平逐渐升高(P<0.001)。同时，血浆NT-proBNP水平还与左室收缩末期内径呈正相关(r=0.238，P=0.011)，与左室射血分数(LVEF)呈负相关(r=-0.333，P<0.001)。周建华等〔7〕通过Pearson相关分析也得出了类似的结果，NT-proBNP 水平分别与LVEF、NYHA分级显著相关(r=-0.604，P= 0.010；r=0.569，P=0.021)。张景轩等〔8〕将123 例急性心肌梗死患者根据心功能Killip分级标准分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级3组，并于患者入院时检测血清NT-proBNP水平。统计分析显示，Killip Ⅰ级组患者血清NT-proBNP 水平为(441.43±119.34)pg/ml，Ⅱ级组为(915.37±227.44)pg/ml，Ⅲ级组为(1 503.00±358.13)pg/ml。而且，入院时血清NT-proBNP水平与患者心功能Killip分级呈显著正相关(r=0.885，P<0.01)。

3NT-proBNP水平对HF诊断的价值

由于NT-proBNP可客观评估患者的心功能分级，故可用于HF的诊断中。在Gustafsson等〔9〕的研究中，以125 pg/ml为截点时，NT-proBNP诊断HF的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为97%、46%、15%、99%。受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)为0.87。黄蕾等〔10〕认为NT-proBNP诊断HF的临界值为114 pg/ml，此时其诊断的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为85.4%、92.6%、83.5%、87.2%。ROC AUC为0.815。另外，有学者〔11〕将NT-proBNP诊断HF的检测值设定为2 000 pg/ml，发现其敏感性、特异性和准确率分别为97.6%、89.6%、93.6%。从以上研究结果可知，当NT-proBNP水平较低时，既已具备较高的诊断HF的敏感性。因此，它可以作为临床诊断HF的一个敏感指标。

不仅如此，NT-proBNP水平还有助于早期舒张性HF(DHF)患者的发现。我国一项对121例就诊患者血浆NT-proBNP水平的研究〔12〕结果表明，心脏大小正常的DHF患者的血浆NT-proBNP水平〔(5.795±2.806)ng/ml〕较老年对照组〔(3.431±0.907)ng/ml〕明显增高(P< 0.01)。提示NT-proBNP水平在老年DHF患者的心脏结构和血流动力学尚未发生明显改变之前，就已有显著的升高。

与此同时，NT-proBNP水平还可用于区分心源性及其他原因引起的呼吸困难。与非心源性呼吸困难患者的NT-proBNP水平中位数(1 066 pg/ml)相比，心源性呼吸困难患者的NT-proBNP水平中位数(7 906 pg/ml)明显增高(P<0.000 1)〔13〕。对于70 岁以上的急性气促的患者，当NT-proBNP水平>5 000 pg/ml时，诊断HF的敏感性为87%，阳性预测值为85%〔14〕。目前，在急诊科有40%~50%的急性呼吸困难的老年患者的初步诊断是错误的或不易确定。因而，NT-proBNP水平可较好地帮助临床医生进行HF所致呼吸困难的鉴别诊断。

另外，NT-proBNP水平对于HF病因的诊断亦具有一定的参考价值。例如，在不同病因造成的同级HF患者中，急性心肌梗死组患者NT-proBNP水平最高，而心房颤动组患者NT-proBNP水平较低〔15〕。临床医生可利用NT-proBNP水平的高低对HF患者的基础病因做出初步的预判。

正是由于NT-proBNP水平对HF患者的诊断具有上述优点，故2008年欧洲心脏病协会和2009年美国心脏学会颁布的HF指南中均已把NT-proBNP水平的检测作为HF的一项重要的诊断技术。目前，国内许多大型医院也已将NT-proBNP水平的检测列为心血管病患者的一项常规检查。

4NT-proBNP水平对HF疗效监测的价值

临床上，HF患者经各种抗HF治疗后，心脏负荷得到不同程度的减轻，心肌张力相应减小，从而使得已升高的NT-proBNP水平发生相应下降。吕荣等〔16〕观察71例老年DHF患者在入院治疗1 w后，HF症状有所好转，此时评估其血浆NT-proBNP水平，并与治疗前水平进行比较。结果显示，治疗后NT-proBNP水平〔(268 ± 183)pg/ml〕明显低于治疗前〔(583 ± 272)pg/ml〕(P<0.05)。Elkiran等〔17〕给予HF患者地高辛、依那普利及呋塞米等药物治疗，1个月后患者症状缓解，复查血浆NT-proBNP水平，发现治疗后NT-proBNP水平较治疗前明显降低〔(3 850±8 550)pg/ml vs(13 962±12 025)pg/ml,P=0.000 1〕。同样地，HF患者经血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)治疗平均(13.3±4.0)个月后，NT-proBNP水平也有显著下降〔(151±93)ng/L vs(242±105)ng/L，P=0.004〕〔18〕。由此可以看出，NT-proBNP水平对于HF的疗效监测也具有良好的临床评价作用。所以，NT-proBNP水平可有助于指导HF患者治疗方案的选择和调整。最近，有学者提出〔19〕，对于急性非稳定性HF患者而言，住院期间的治疗目标之一应为NT-proBNP水平较入院前下降30%。当无法获得基础NT-proBNP水平时，该目标可更改为经急性治疗后，患者NT-proBNP水平应<4 000 ng/L。但是在住院期间，患者NT-proBNP水平的检测不必过于频繁，一般在入院时及病情好转或恶化时进行评估。若经积极抗HF治疗后，患者NT-proBNP水平仍无明显降低，则需要考虑治疗是否充足、治疗的目标是否正确及其预后好坏等问题。

5NT-proBNP水平对HF预后预测的价值

NT-proBNP对HF的危险分层及预后评估亦有重要价值。著名的HOPE研究显示〔20〕，发生心血管事件(包括心肌梗死、脑卒中、死亡等)组的NT-proBNP中位数(28.4 pmol/L)明显高于未发生心血管事件组(17.1 pmol/L)。NT-proBNP水平与预后密切相关〔风险比：1.72，95% 可信区间(CI)(1.39~2.12)；P<0.000 1〕。汪芳等〔21〕对135例HF患者进行长达2年的随访，发现发生心血管事件组比不发生事件组的NT-proBNP基线水平明显升高(P=0.001)。多元回归分析显示，Log NT-proBNP每变化1个单位，风险增加14倍；NT-proBNP ≤ 1 246 ng/L组的生存曲线高于NT-proBNP>1 246 ng/L组(P<0.01)。NT-proBNP水平对心血管事件的阳性预测价值和阴性预测价值分别为88.5%、11.5%，其对预后判断的ROCAUC为0.885。我国另外一项对148 例收缩性HF(SHF)急性失代偿期患者进行的回顾性分析〔22〕也显示，血浆NT-proBNP>3 600 pmol/L患者的生存率明显低于NT-proBNP≤3 600 pmol/L者(P<0.05)。NT-proBNP 取值3 600 pmol/L时预测SHF急性失代偿期患者住院死亡的敏感度和特异度达最高，分别为77.3%与76.2%。NT-proBNP 预测其心源性死亡的ROC AUC为0.792。尽管不同的研究选取NT-proBNP 预测远期心血管事件的截点值不尽相同，但是其结果均表明NT-proBNP可作为判断HF患者预后的强预测因子，并独立于其他指标。

6NT-proBNP与其他疾病

除了心功能不全之外，影响血浆NT-proBNP水平的心血管疾病还有很多，常见的主要有急性心肌梗死、高血压所致的左心室肥厚及肥厚型心肌病等〔23~25〕。年龄、运动、某些药物(如中性内肽酶抑制剂和血管肽酶抑制剂等)、肝硬化伴腹水、肾功能不全、甲状腺疾病及肿瘤等也可影响血浆NT-proBNP的水平。由此可以看出，NT-proBNP并非是HF的特异性标志物。凡是影响到心肌细胞所受张力的疾病均会导致血浆NT-proBNP水平的改变。血浆NT-proBNP水平不仅对心脏疾病，而且还对慢性肾脏病、缺血性脑卒中、重症脓毒血症、2型糖尿病及小儿急性川崎病等疾病的诊断和转归预测均具有重要作用。

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〔2014-09-19修回〕

(编辑杜娟)

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〔中图分类号〕R541.6+1；R541.6+2

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)03-0734-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.098