睡眠剥夺的任务态和静息态功能磁共振成像研究进展

宁艳哲 邹忆怀 张 勇



睡眠剥夺的任务态和静息态功能磁共振成像研究进展

宁艳哲 邹忆怀 张 勇

【关键词】睡眠剥夺；磁共振成像；静息态；任务态；综述

睡眠剥夺是指由于各种原因导致的睡眠缺失状态，一般指24 h内总睡眠＜4 h，并引起认知、学习、记忆、心理和免疫功能等一系列身心和行为异常变化的状态［1］。睡眠剥夺已经成为现代社会不容忽视的公共卫生问题［2］。基于睡眠剥夺对人体健康造成的诸多影响，Wang等［3］将长期睡眠剥夺定义为一种典型的机体亚健康状态，并提出探讨睡眠剥夺对人体的影响机制以及相应的干预治疗措施对该人群的健康具有重要意义。

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术是一种先进的功能影像学手段，在探讨疾病或病理状态对人脑功能影响的机制研究方面具有显著优势，已经广泛应用于多种疾病的脑功能影响机制研究。近年来学者应用fMRI技术深入分析了睡眠剥夺对脑功能影响的机制。本文拟从任务态和静息态两个方面对睡眠剥夺相关的fMRI研究进展进行综述。

1　睡眠剥夺的任务态fMRI研究进展

基于任务态的模块设计是fMRI研究中最经典和最常用的研究方法。其优势在于能够通过与健康受试者完成任务时的脑功能活动对比，实时表达病理状态下人脑在处理相同任务时的脑功能活动异常。在睡眠剥夺相关的任务态fMRI研究中，多选择健康受试者为研究对象，进行24 h以上完全睡眠剥夺，分别在前、后进行fMRI扫描，并要求受试者在两次扫描过程中完成相同的认知、记忆或心理等任务。通过两次研究结果的自身前后对照来分析睡眠剥夺对任务完成质量及相应脑功能活动的影响。

Drummond等［4］较早应用fMRI技术对睡眠剥夺人群进行研究，研究结果提示，睡眠剥夺人群在执行言语学习相关的任务时，以前额叶皮层和顶叶为主的脑区激活效应存在动态功能异常演变过程和自我代偿效应。后续研究［5-6］进一步证实，随着任务难度的增加，睡眠剥夺人群异常的脑功能活动表现为调动更多脑区参与任务和增强脑区之间的连接度来加强其功能代偿效应。Mu等［7］也开展了言语记忆任务态的fMRI研究，结果表明30 h完全睡眠剥夺后人脑的脑区激活程度明显降低，除在言语记忆任务中起主导作用的额叶和顶叶之外，还有多个其他脑区也显示出易损性。Bell-Mcginty等［8］对48 h完全睡眠剥夺的健康受试者进行认知任务态fMRI研究，结果发现包括小脑后部、梭状回、楔前叶和颞下回在内的脑区形成一个脑网络，其激活程度与任务准确性呈负相关。Tomasi等［9］的研究发现视觉相关的注意网络也有同样的变化。研究者推论这种网络的激活效应对研究睡眠剥夺导致的认知功能异常具有重要意义。

Chee等［10］在睡眠剥夺对人脑功能活动影响的任务态fMRI研究方面也开展了大量工作，其早期的研究探讨24 h完全睡眠剥夺对健康受试者任务执行能力的脑功能影响，结果表明与正常睡眠后的任务刺激相比，睡眠剥夺后执行任务时额顶叶和丘脑等脑区表现出增强的激活效应，而额中回、扣带回等脑区则表现为减低的激活效应。推测减低的激活效应是睡眠剥夺对人脑的损伤，也是导致认知功能下降的中枢机制，而增强的脑区激活效应则是人脑在受损之后为完成同样的任务而采取的自我代偿机制。这与Drummond等［4］的研究结果一致。既往研究还证实24 h完全睡眠剥夺后人脑执行任务和图片处理的速度和准确度均明显下降，相关的脑区激活效应也明显减低［11-12］。其最新的研究发现，正常睡眠后脑区功能连接的强弱程度能够推测不同人群对睡眠剥夺的耐受程度，即正常睡眠状态下脑区功能连接程度越低则越容易受到睡眠剥夺的影响［13］。

邵永聪等［14］开展的研究对13例健康受试者分别在正常睡眠和36 h完全睡眠剥夺后进行Go/No-go任务测试状态的fMRI扫描，结果证实睡眠剥夺后测试的正确率明显下降，脑区分析结果证实睡眠剥夺后人脑的前扣带回皮层活动显著降低，而前额叶皮层的活动显著增强。研究者分析认为，睡眠剥夺导致人的执行控制功能降低，通过前额叶皮质的功能代偿来维持认知任务的完成。樊双义等［15］开展了48 h完全睡眠剥夺后组块数字记忆任务状态下的fMRI研究，结果证实睡眠剥夺后数字记忆的反应时间明显延长，脑区激活效应明显减弱。研究者分析认为这是由于睡眠剥夺导致与数字记忆相关的大脑皮层及皮层下脑区广泛受损导致的。

近期的任务态fMRI研究还证实，睡眠剥夺对人脑的价值选择和自我奖赏机制也具有明显的影响。Menz等［16］对22例睡眠剥夺受试者进行任务态fMRI扫描，其设计的任务为一项类似风险投资的奖赏选择任务，结果表明与价值选择相关的脑控制网络活跃程度明显减低。研究者分析认为睡眠剥夺能够使人脑的价值选择调控能力以及正确辨识风险和趋避风险的能力下降。Mullin等［17］的研究则发现，睡眠剥夺人群在接受货币奖励任务时腹侧纹状体的激活效应明显增强，而前额叶皮层的激活效应则明显减低。研究者认为额叶皮层的激活减低是睡眠剥夺对人脑认知功能损伤的结果，这与其他学者的结果一致。而对于腹侧纹状体的激活效应减低，研究者推测这是睡眠剥夺对人脑正常的神经奖赏通路造成影响的后果，这可能是睡眠剥夺后人们更愿意通过大吃、赌博、滥用药物等放纵的方式来发泄自己的神经机制基础。

近期学者还应用任务态fMRI对睡眠剥夺的脑功能影响进行了其他研究。Vartanian等［18］通过睡眠剥夺对人脑发散思维任务的完成流利度研究证实，睡眠剥夺使得前额叶皮层的脑功能活动受损进而影响人脑的发散和创新思维。Klumpers等［19］对睡眠剥夺后的健康受试者进行识词速度任务测试并进行fMRI扫描，结果发现该人群识别中性和褒义词的准确率下降，识别褒义词时背外侧额叶皮层的激活增强，而识别情感类词语时岛叶激活增强。此外学者还引入了精神情绪相关的量表、PET/CT数据和唾液皮质醇等多个客观指标来共同分析睡眠剥夺对人脑神经生理功能异常的影响。Cui等［20］对28 h睡眠剥夺后健康受试者进行扩散张量功能成像和斯腾伯格任务态的fMRI扫描，结果表明左侧顶下小叶和背外侧前额叶皮层的激活程度以及连接两者的上纵束纤维功能值均与受试者的睡眠剥夺抵抗能力呈明显正相关，其研究结果首次从纤维传导束的层面分析了睡眠剥夺的脑损伤机制。

2　睡眠剥夺的静息态fMRI研究进展

近年来，静息态fMRI技术的研究方法受到越来越多的关注。其理论基础源于学者对脑功能活动的进一步认识，认为人脑在不执行任何任务刺激时并不是处于完全静止状态，而是处于一系列脑区和复杂网络动态调控的低代谢静息状态［21］。静息态fMRI相对于任务态的优势在于其排除了执行任务过程中可能存在的复杂干扰因素［22］。开展不同疾病和病理状态下静息态脑功能的深入研究，对探讨疾病的中枢病理生理学机制具有重要意义。目前在偏头痛、失眠症、抑郁症、癫痫和脑卒中等神经、精神科常见病的静息态fMRI研究中取得大量成果［23-26］，在睡眠剥夺的静息态fMRI研究方面也有较多成绩。

叶恩茂等［27-28］开展的静息态fMRI研究侧重从脑区功能连接度的层面分析睡眠剥夺导致的脑功能异常。其以14名健康男性为研究对象，分别在正常睡眠和36 h完全睡眠剥夺后进行MRI扫描，结果证实睡眠剥夺后脑默认模式网络的功能连接度增强，而丘脑等皮层下的脑区则处于过度激活状态，借以代偿性地维持清醒状态。这与任务态fMRI的研究结果相一致。Shao等［29］对丘脑皮层的功能连接度进行分析证实睡眠剥夺后右侧丘脑与右侧海马旁回、右侧颞中回、右侧额上回等脑区的功能连接度减低，左侧丘脑与右额内侧回、双侧颞叶、左侧额上回也表现出减低的功能连接度。后续又开展了杏仁核与皮层脑区功能连接度的分析［30］，证实杏仁核与后扣带回、楔前叶、海马旁回等脑区的功能连接度减低。研究者分析认为，静息态功能连接度的减低直接导致了觉醒水平和信息处理能力的减低，这可能是睡眠剥夺影响认知功能的机制。Bosch等［31］开展的静息态fMRI研究也得到类似发现，其证实睡眠剥夺后脑后扣带回和前扣带回之间的功能连接度减低，而背外侧前额叶皮层内脑区之间的功能连接度增强。

戴西件等［32］开展的静息态fMRI研究从脑区局部一致性的层面分析睡眠剥夺导致的脑功能异常。研究对15例健康受试者分别在正常睡眠和24 h睡眠剥夺后进行静息态fMR扫描，结果证实睡眠剥夺后左侧额中回，右侧中央前回、颞叶横回，双侧中央后回的脑区局部一致性增高，而左侧额中回、右侧额下回及右侧小脑后叶的脑区局部一致性减低。作者分析认为睡眠剥夺能够引起情绪调控环路为主的多个脑区功能网络发生紊乱。该团队还开展了一项涉及针刺干预睡眠剥夺的静息态fMRI研究［33］，其结果从脑区低频振幅变化的角度证实，针刺对睡眠剥夺脑功能异常的干预机制可能是通过作用于相应中枢以协调多个脑区构成的复杂功能网络对脑功能起调治效应。

另有学者从脑功能网络的层面对睡眠剥夺的静息态脑功能异常进行分析。Gujar等［22］的研究证实，睡眠剥夺后人脑的静息态默认模式网络受到不同程度的损伤。Wang等［34］对23例健康受试者进行睡眠剥夺后静息态fMRI扫描，分析发现默认模式网络内两个子模块之间的功能连接度减低，结果还证实受试者的精神情绪状态越差，功能连接度减低的程度越严重。Liu等［35］的研究发现，睡眠剥夺人群的脑区小世界网络连接度显著增强，从脑功能网络的层面证实了睡眠剥夺后人脑的自我代偿机制。

Fang等［36］开展的静息态fMRI研究发现，24 h睡眠剥夺后脑突显网络的后扣带回与壳核、双侧前脑岛的功能连接度增强。同时他们还发现这些脑区的增强程度与次日脂类摄入量成正比、与碳水化合物摄入量成反比。Benedict等［37］的fMRI研究也证实，睡眠剥夺后相关脑区对食物图像的反应性增强，驱动人体进食更多的食物。以上研究者都推论这可能是睡眠剥夺人群发生肥胖的中枢机制。

3　小结

睡眠剥夺的fMRI研究成果已经发表在Nature、PNAS Journal of Neuroscience、Neuroimage、Sleep和PLoS One等高影响因子的国际期刊上，表明其成果具有较高的权威性和科学性，提示对睡眠剥夺导致脑功能异常的研究具有重要现实意义。

已完成的任务态和静息态fMRI研究一致证实，睡眠剥夺能够导致涉及认知、学习、记忆、情绪和行为等多个方面的相关脑区和脑网络出现异常，这些异常主要表现为相关脑区和脑网络的效能减低。基于睡眠剥夺对脑功能的影响，在皮层下多个脑区和脑网络存在一定的代偿功能机制。这些特定脑区和脑网络的特异性功能异常和功能代偿将有望成为后续研究睡眠剥夺的重要中枢生物学信号指标。

此外，后续开展睡眠剥夺的fMRI研究过程中有必要将性别作为分层因素。同时，前期开展的研究均以健康受试者作为研究对象来构建睡眠剥夺模型。随着社会的快速发展，长期睡眠剥夺已经成为部分工作者的常态化工作模式，后续有必要将此类人群作为研究对象开展更具有针对性的fMRI研究，其结果将更具有现实指导意义。

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（本文编辑 冯 婕

【中图分类号】R445；R338.63

【基金项目】国家自然科学基金资助项目（81473667）。

【作者单位】北京中医药大学东直门医院神经内科 北京 100700

【通讯作者】张 勇 E-mail： zhangyong_tcm@163.com

Doi：10.3969/j.issn.1005-5185.2016.03.022

【收稿日期】2015-06-11 【修回日期】2015-07-12