事件相关脑电位与功能磁共振成像融合技术在探索大脑认知功能中的应用研究进展

樊瑞文，肖 娟，柳金英，常静玲

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事件相关脑电位与功能磁共振成像融合技术在探索大脑认知功能中的应用研究进展

樊瑞文，肖 娟，柳金英，常静玲

【摘要】大脑是宇宙中复杂的物质，如何更好地揭示大脑的奥秘一直是现代科学研究的重要课题。随着现代科技日新月异，多种先进的、非侵入的检测手段不断涌现，为深入探索大脑的生理病理机制提供了契机。大脑认知功能具有十分抽象、难以具象化的特点，使得同时获取大脑的时空信息成为当今大脑认知功能研究的热点与难点。近年来，事件相关脑电位与功能磁共振成像(ERP-fMRI)融合技术以高空间分辨率和高时间分辨率的双重优势，逐渐被引入探索大脑认知功能的研究中，为脑血管病临床诊治及疗效评估提供了新方法、新思路。本文着重阐述ERP-fMRI融合技术在探索人脑认知功能研究中的优势及应用。

认知是人类心理活动的一种，是指个体认识和理解事物的心理过程，包括简单地对自己与环境的确定、感知、注意、学习和记忆、思维和语言等[1]。近年来对大脑认知功能的研究越来越多，研究方向包含了对象识别、空间定位、注意力控制、语义记忆、语义干扰、前瞻性记忆、错误记忆和执行功能等[2]。各种研究方法亦层出不穷，O′Reilly等[3]建立了一个脑部计算模型，模拟大脑在视觉学习过程中的生理动态演变。Tucker等[4]建立了一种前额叶的脑模型，探知老年化和睡眠障碍等因素对人脑认知功能的影响。Simmons-Stern等[5]建立了音乐编码的双过程模型，评估音乐疗法对增强阿尔茨海默病患者记忆功能的有效性。这些对大脑认知功能的不断探索为临床进行大脑认知功能障碍的治疗研究提供了新的线索和启发。

随着神经影像学技术的发展，多种先进的大脑功能检测手段不断涌现，如正电子发射型计算机断层显像、单光子发射断层扫描、功能性磁共振成像(fMRI)、弥散加权成像(DWI)、脑磁图(MEG)、事件相关脑电位(ERP)等[6]，为探索大脑认知功能的研究提供了更加客观的证据。其中fMRI、ERP因其高空间和高时间分辨率的独特优势，成为评估大脑认知功能的重要手段，而近年来迅速发展起来的ERP-fMRI融合技术弥补了ERP和fMRI在时间和空间分辨率上的不足[7]，为探查大脑认知功能提供了强有力的技术支持。

1fMRI、ERP的基本原理

fMRI是近年来神经科学领域发展迅猛的无创性活体脑功能检测技术，以其较高的空间分辨率和信噪比成为当代脑功能研究领域的热点，其基本原理是通过检测血流动力学变化获得脑激活图像，以评价脑功能[8]。然而在其拥有无创可视和高空间分辨率等优势的同时，fMRI也存在一些缺陷如血流动力学响应和神经活动间关系未知、不能解释血氧代谢信息和神经活动整个功能网络的关系等，且目前fMRI所依托的神经血管理论并不能很好地解释脑卒中发生发展的病理机制和康复情况的复杂变化[9]。而随后发展起来的ERP-fMRI融合技术则更加具有灵活性[10]。其多变的试验设计方案使得ERP-fMRI融合技术在研究大脑认知功能领域得到十分广泛的运用[11]。

ERP是一种由特定事件(刺激)引起的人脑诱发电位，代表着认知过程中大脑的神经电生理改变，同时反映了大脑的注意、辨认、决策和记忆等认知功能，并与被试者对信息的处理和反应能力有关[12]。这使得该技术成为了当代评估大脑认知功能的重要手段。ERP的特征主要体现在波幅和潜伏期恒定，波幅代表着特定事件吸引受试者注意的程度，与受试者投入的心理资源量呈正相关，潜伏期反映从刺激到反应的时间，并随任务难度的增加而延长[13]。P300是一种认知事件相关电位，被认为是指明刺激过程中认知和记忆功能的“索引”[14]。已有研究表明，P300波形和振幅的变化可以解释神经系统的传导通路和大脑功能的动态演变，从而使揭示大脑神经功能和认知能力的技术发展更加成熟[15]。

2ERP-fMRI融合技术联合运用优势及发展现状

在认知科学和神经科学研究领域,早期只采用单模态的测量方法探索大脑的神经活动规律,并取得了很大的成功[16-19]。但是,随着神经科学与认知科学研究的不断深入和发展,单模态数据分析在时空分辨率方面存在的局限性逐渐显现出来[20]。这时，具有高时空分辨率的ERP-fMRI融合技术同时引入神经活动电磁信息和代谢信息,克服单模态方法在时间或空间上的缺陷,共同确定激活源位置,进行脑功能连接分析,成为当前大脑认知功能成像研究领域的发展方向。由于在磁共振环境中大脑电波信号常会受到干扰，实现两种数据同步记录十分困难，后期数据分析中也涉及滤波和有效信息丢失的问题[21]，如何实现两种技术信号数据的有效结合一直是融合技术发展过程中面对的重要问题。研究者采取测定脑电图(EEG)信号和fMRI信号间的相互依赖关系，即互信息来实现数据驱动的对称融合[22]。同时，杨磊等[23]提出了一种基于独立分量分析的 fMRI 受限等效偶极子模型，来解决EEG和fMRI的融合问题,可以得到真实有效的符合生理学事实的电生理信号。通过将 EEG分解为时间、空间和频率三维特征来实现 EEG和fMRI的融合，这种方法保证了EEG 和 BOLD 信号的时域特征具有最大的协方差[24]。而Murta等[25]则认为，尽管受到相同的外部刺激，其起作用的内部反应也会导致数据质量的下降，EEG信号和fMRI信号存在避免不了的差异，然而其技术上的难度和相对较高的成本与其潜在的巨大优势和价值相比，不值一提。

3ERP-fMRI融合技术在探索大脑认知功能中的应用

一直以来，心理学家利用多种试验范式对内隐与外显认知过程进行试验性分离，不仅丰富了认知科学的研究领域,也为计算机科学发展提供了许多新思路[26]。而计算机技术的不断升级，也对认知科学领域做出了巨大贡献。近年来，由于ERP-fMRI融合技术的不断发展，人类对大脑功能机制的探讨和研究又达到了一个新的高度，Yang等[27]利用阶段性同步数据处理的方法对大脑活动进行了时空模型的重建，证实了ERP-fMRI融合技术在对大脑活动的持续探究方面是非常实用、可靠的。Jin等[28]应用ERP与fMRI联合的方法确定视觉P300的起源，ERP记录到P3a 和P3b 的同时,fMRI也记录到了瞬时脑内激活区域，结果显示，P3a主要与额叶、岛叶激活相关,而P3b主要由顶叶、颞前叶产生，该试验融合了ERP与fMRI，试验结果客观、准确。这些运用联合技术对大脑生理机制的成功探索说明了，ERP-fMRI融合技术在探索大脑认知功能领域中的运用前景。可以预见，在探索大脑认知功能的发生机制和评价大脑认知功能方面，ERP-fMRI融合技术可以十分巧妙地弥补ERP的空间分辨劣势和fMRI的时间分辨劣势，得到更加广泛的运用。

3.1在大脑想象力和记忆力功能探知方面的应用在大脑想象力和记忆力功能方面，Herzmann等[29]对37名受试者进行了ERP和fMRI试验，用不同的图片刺激来观察大脑反应，结果发现，想象力主要激发于刺激后240～440 ms，主要发生于大脑额叶部，而记忆力主要激发于刺激后440～600 ms，发生于顶枕部脑区，同时监控发现，在刺激后600～1 000 ms有一段持续的慢波，揭示了前额部和顶叶活动的相关性。这些结果说明，ERP-fMRI融合技术具有很好的协同作用，准确定位脑部认知活动发生的时间和空间信息。

3.2在大脑注意力分布方面的应用在大脑注意力分布方面，Han等[30]为了明确大脑皮质在人类视觉活动和注意力集中时所起的作用，测试了1例左侧皮质受损的患者，记录刺激其左侧视觉区域的大脑反应时间，结果显示，其大脑反应速度与大脑受损情况有关，其反应速度与右侧纹状体、右侧顶叶、扣带回等脑区活动的增强呈正相关，但患者的行为和神经反应并没有受到刺激的影响，从而得出了大脑皮质在神经网络活动中有着潜在控制作用的结论。Rusiniak等[31]对11名儿童进行了oddball范式来测评其大脑注意力分布情况，并运用ERP-fMRI融合技术来测评oddball范式的可用度，结果显示，P300和部分fMRI信号源自大脑前回，而fMRI信号则大部分来自大脑沟回、脑岛、丘脑的前中部，说明了ERP-fMRI融合技术可以被成功地运用到探查大脑注意力发生的大脑联络机制试验中去，进一步说明了，ERP-fMRI融合技术在探查大脑认知功能中的应用前景。

3.3在情绪认知功能方面的应用在情绪认知功能方面,Campanella等[32]采用oddball范式对18名受试者分别播放3种不同情绪的脸部图片，同时收集其大脑对不同情绪脸部表情做出反应时的P300和fMRI信号，结合两种信号分析结果提示，在看到恐惧面容时，左侧梭状回P300信号振幅变浅而右侧梭状回信号振幅增大；在看到快乐面容时，P300信号在左侧脑回振幅增大，而右侧海马区则相对于右侧脑岛和左侧尾状核振幅相对变小；对异常面容的认知则可引起皮质和皮质下广泛的P300信号振幅的增强；P300的振幅变小与右侧海马区的兴奋有关。结果表明，大脑对不同情绪面容的刺激能够引发P300和fMRI信号的相应改变，说明了ERP-fMRI融合技术在探知大脑认知情绪变化方面有着高度的敏感性。

3.4在判断力评价方面的应用在判断力评价方面,Rodríguez等[33]对18名受试者进行试验，将35幅名人的照片和相同数量的被处理过的混乱照片分别随机间隔33、50、67、80 ms给受试者播放，受试者将以用不同手指按键的形式反馈其所接受的信息是否明确，依据反馈正确率和图片持续时间来评定大脑认知功能，结果显示，反馈正确率和图片持续时间呈正相关，且在fMRI中发现识别图片的过程中能够探测到全脑广泛的兴奋信号。在ERP中清楚人像和模糊人像呈现时分别捕捉到了N170(N1)、在300 ms之后出现的波峰(N2)和在400 ms之后出现的缓慢正波(SP)，这些波形的振幅均在不到30 ms的时间窗中被测量，也均在每个事件发生的中心时段内出现波峰，在该面部信息缺失试验中只有对脑部细微活动的捕捉足够敏感，才能够精准地探测出人脑在判断认知活动发生时的活动情况。证明了ERP-fMRI融合技术在探索判断力、大脑认知功能方面的优势十分明显。

3.5在语言认知功能方面的应用在语言认知功能方面，当前研究的核心问题是阅读和拼写的分配关系[34]，而视觉皮质与阅读之间的联系存在争议[35]。Dien等[36]通过对38名受试者进行了词汇选择的试验，并用ERP-fMRI融合技术监测其大脑产生的相应电生理与血流动力学变化，验证相关报导中垂体后叶损伤导致语言功能障碍产生机制是否阻断了相关脑通路，试验中一个非常典型的ERP正向波形和十分靠近垂体后叶部位的相关fMRI高信号提示，垂体后叶与语言功能高度相关。Pexman等[37]利用ERP-fMRI融合技术来探究语言区域的激活和大脑对词义的理解活动之间的关系，从而推导人类语言逐渐丰富起来的历程，结果提示，语言的丰富过程是有动态演变规律的，需要能够追踪动态演变过程的工具来记录脑部变化，ERP-fMRI融合技术能够有效捕捉其脑部活动，并记录其多维度的变化规律，拓展了人类在语言认知学方面的研究范围。

4结语和展望

本文主要基于对大脑认知功能的临床研究，围绕 ERP 和 fMRI 信号在时间和空间上的互补关系，对ERP-fMRI融合技术在探索大脑认知功能中的应用及其优势进行了深入探讨。这些临床运用的实施如在人脸识别认知试验、认知功能激发时的大脑定位和神经网络动态分析中的成功应用等，表明了ERP-fMRI融合技术从时空互补角度挖掘脑功能信息的巨大潜力。

在我国，认知功能障碍的一个主要发生群体是脑卒中后人群，脑卒中已成为当今世界危害人类生命健康的最主要疾病之一，根据中国人群脑卒中发病率、死亡率的研究结果,中国人群脑卒中是目前中国人群主要的死亡原因[38],在我国脑卒中患者中，约有50%的患者可能存在一定的认知功能障碍，其中30%可进展为血管性痴呆，引起严重的精神障碍[39]。大部分研究观点认为，认知功能障碍的产生可能与患者脑实质性损害、神经通路联系异常、代谢紊乱等因素相关[40]。运用ERP-fMRI融合技术可以十分精确而敏感地定位认知功能障碍发生时的时空信息，进而能够科学地指导对缺血性脑卒中患者实施认知及精神状态评定，明确患者的认知状态，并采取对应的干预措施，对降低脑卒中患者认知功能障碍发病率有积极意义[41]。王定佑等[42]分析有认知功能障碍组(30名)和无认知功能障碍组(30名)患者急性期诱发电位脑干听觉诱发电位、体感诱发电位、ERP及颅脑MRI检测结果，结果发现，认知功能障碍组ERP的异常率明显高于无认知功能障碍组，且病灶位于左侧半球者在语言能力、图像自由回忆、人像特点联系回忆方面成绩均显著低于病灶位于右侧半球和双侧半球者。表明急性缺血性脑卒中患者急性期ERP异常结合颅脑MRI结果可作为预测急性缺血性脑卒中患者发生痴呆的简易指标，也表明了ERP-fMRI融合技术在脑卒中后情绪认知、判断力障碍患者脑功能恢复情况的评价体系以及认知功能障碍预测及防治方面有着十分明显的时空优势。

同步脑电-功能磁共振成像(EEG-fMRI)为探讨大脑的神经生理机制提供了基础，而事件相关试验设计指导下的ERP-fMRI融合技术则给人们全方位探索大脑认知活动试验以新的启发，该技术的广泛运用也为脑卒中后认知功能障碍的研究带来了新的契机。但ERP和fMRI的信息融合并不是一个简单的技术叠加，如何实现两种信息更加高效的融合,获得高时间和高空间分辨信息的动态脑信息仍是目前研究的难点。值得庆幸的是，随着ERP-fMRI融合技术图像融合、统计分析技术的日益成熟，以多层次、动态、因果的脑连接和脑网络的计算理论和方法不断涌现,在此基础上开展ERP-fMRI融合技术的多模态脑网络研究将成为未来的趋势和热点。

作者贡献：樊瑞文进行资料收集整理，撰写论文、成文并对文章负责；肖娟、柳金英进行资料收集；常静玲进行质量控制及审校。

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(本文编辑：陈素芳)

【关键词】诱发电位；磁共振成像；认知；综述

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Progress of the Application Research of Event-related Brain Potentials and Functional Magnetic Resonance Imaging Fusion Technology in the Exploration of Brain Cognitive FunctionFANRui-wen,XIAOJuan,LIUJin-ying,etal.TheSecondWard,DepartmentofNeurology,DongzhimenHospital,BeijingUniversityofChineseTraditionalMedicine,Beijing100700,China

【Abstract】Brain is a complex material in the universe.Exploring the mysterious brain is an important issue in modern scientific researches.Along with the continuous development of neuroscience,a lot of non-invasive detected means have constantly emerged.These methods provide opportunities for the exploration of physiological and pathological mechanism of the brain deeply.Cognitive function of the brain is very abstract and difficult to be characterized,which makes it a hot and difficult problem for the simultaneous acquisition of temporal and spatial information of the brain.In recent years,event-related brain potentials and functional magnetic resonance imaging fusion technology (ERP-fMRI)have gradually been introduced to the exploration of cognitive function,with the advantages of high spatial resolution and high temporal resolution.It is a new idea for clinical diagnosis and curative effect evaluation of cerebrovascular diseases.This paper focuses on the advantage and application of fMRI-ERP technique in cognitive function.

【Key words】Evoked potentials；Magnetic resonance imaging；Cognition；Review

(收稿日期：2015-07-29；修回日期：2015-10-16)

【中图分类号】R 814.46

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.03.024

通信作者：常静玲，100700 北京市，北京中医药大学东直门医院神经内科二病区；E-mail:ear6979@163.com

基金项目：国家自然科学基金面上项目(81473654)；北京市科技计划首都特色临床应用研究(Z131107002213094)；教育部新世纪优秀人才支持计划(NCET-11-0603)
作者单位：100700 北京市，北京中医药大学东直门医院神经内科二病区