结直肠癌腹膜转移患者减瘤术联合术中温热灌注化疗的证据与争议

郭 鹏，叶颖江，姜可伟

作者单位：100044北京市，北京大学人民医院

·专题研究·

结直肠癌腹膜转移患者减瘤术联合术中温热灌注化疗的证据与争议

郭 鹏，叶颖江，姜可伟

作者单位：100044北京市，北京大学人民医院

E-mail：yeyingjiang@pkuph.edu.cn

【摘要】结直肠癌腹膜转移严重影响结直肠癌患者生存，全身化疗疗效并不理想。近10年来，腹腔减瘤术联合温热灌注化疗被一些中心用于结直肠癌腹膜转移的治疗。本文介绍了减瘤术联合温热灌注化疗在结直肠癌腹膜转移治疗中应用的临床证据，探讨了该治疗手段在临床应用中存在的问题和争议，对于化疗药物的进展也进行了介绍。虽然对于减瘤术联合温热灌注化疗是结直肠癌腹膜转移患者治疗的最佳选择之一的临床证据仍不充足，但随着临床经验的积累和化疗药物的完善，对于结直肠癌腹膜转移治疗的疗效有望进一步提高。为了更好地开展减瘤术联合温热灌注化疗，有必要设计严谨的临床试验加以验证。

结直肠癌治疗失败的主要原因之一是腹膜转移，约有40%的结直肠癌患者在病程的某一阶段可能发生此种转移[1]，也是仅次于肝脏和肺脏的远处转移靶器官。结直肠癌经典的治疗方法是全身单纯化疗或者姑息性手术联合全身化疗，但是治疗效果并不理想。近10年来，腹腔减瘤术(cytoreductivesurgery,CRS)联合术中温热灌注化疗(hyperthermicintraperitoneal chemotherapy,HIPEC)被一些中心引入结直肠癌腹膜转移治疗，逐渐受到关注。本文就CRS联合HIPEC在结直肠癌治疗中的证据、争议以及相关的药物治疗进展进行讨论。

1CRS联合HIPEC治疗结直肠癌腹膜转移的临床证据

一项标志性的研究由Verwaal等[2]发表于2003年，其将105例患者随机分为单纯化疗组和联合治疗组，单纯化疗组接受以5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的全身化疗，联合治疗组接受CRS联合HIPEC(化疗药物为丝裂霉素)，中位随访时间21.6个月，单纯化疗组的中位生存期是12.6个月，联合治疗组的中位生存期是22.3个月(P=0.032)。有研究报道，单纯化疗组(以5-FU为基础的全身化疗)的中位疾病特异生存时间是12.6个月，联合治疗组(接受CRS联合HIPEC)是22.2个月(P=0.028)，联合治疗组的5年生存率是45%[3]。据此认为，CRS联合HIPEC能够明显提高结直肠癌腹膜转移患者的生存时间。

另一项重要研究是Glehen等[4]发表的多中心研究结果，该研究收集了28个中心的506例患者资料，均为结直肠癌腹膜转移，且均接受了CRS联合HIPEC治疗，总的中位生存期是19.2个月，其中进行完整手术切除患者的中位生存期是32.4个月，切除不完整的是8.4个月(P<0.001)。Yan等[5]进行了一项荟萃分析，回顾性分析了64个CRS联合HIPEC治疗结直肠癌腹膜转移的单中心研究，最后纳入分析的包括2项随机对照研究、1项非随机对照研究、11项非对照观察研究，总体的5年生存率是22%～49%，与全身化疗相比，CRS联合HIPEC可以提高结直肠癌腹膜转移患者的生存率。

Elias等[6]工作组回顾性分析了23个中心的523例因结直肠癌腹膜转移行CRS联合HIPEC治疗患者，总的中位生存期是30.1个月，5年生存率是27%，84%的患者进行了完整的CRS，这部分患者的中位生存期是33.0个月。该工作组认为，CRS联合HIPEC应该作为结直肠癌腹膜转移治疗的“金标准”。Verwaal[7]发表了一项多中心研究的长期随访结果，562例因结直肠癌腹膜转移行CRS联合HIPEC治疗患者随访至10年时的生存率是37%。以上研究显示，结直肠癌腹膜转移患者接受CRS联合HIPEC治疗，如果切除级别是CC-0或CC-1，中位生存期30.0～60.0个月，5年生存率是20%～40%。

近10年来，CRS联合HIPEC治疗结直肠癌腹膜转移的研究报道持续增多，而且生存期也明显提高，全身化疗方面的进展却未见报道。因此，有理由相信，在合理筛选患者的前提下，CRS联合HIPEC有可能成为标准的治疗方案之一。

2CRS联合HIPEC治疗结直肠癌腹膜转移的争议

对于CRS联合HIPEC治疗结直肠癌腹膜转移仍存在较大争议。目前，Verwaal等[3]和Yan等[5]研究组的研究样本量较大，是CRS联合HIPEC得以推广的重要研究，引用率很高。对这两项研究的质疑主要集中在以下几点：(1)CRS联合HIPEC无法单独证明HIPEC的有效性。单纯CRS已有大量数据证明其有效性，但是联合HIPEC的作用尚不明晰。在Yan等[5]的研究中，入组患者均进行了CRS，其中一部分患者进行了HIPEC治疗，另一部分进行了术后早期腹腔内化疗(postoperativeintraperitoneal chemotherapy)，结果显示，两部分患者的生存期并无差异。(2)如何在术前筛选适宜的患者进行CRS联合HIPEC。目前评估病情的最好方法是PCI(peritoneal cancer index)评分，其对预后及治疗方式的选择均具有指导意义。但是，PCI评分只能根据书中情况评估，任何影像学方法均不能在术前做出准确的评估。(3)结直肠癌腹膜转移患者术前常接受了化疗，甚至是二、三线化疗，研究中并不能排除这些化疗药物的作用。

为了回答这些问题，Verwaal等[2]设计了一项临床随机对照研究，是目前质量最高的研究，支持了CRS联合HIPEC用于结直肠癌腹膜转移的治疗。即便如此，学者们对此项研究仍存在一些质疑：(1)研究中纳入了18例阑尾恶性肿瘤患者，在亚组分析中，剔除这18例后，CRS联合HIPEC并未显示出疗效的提高。而且，随访至8年后，单纯化疗组有4例存活，联合治疗组5例存活，两组存活率并无差异。(2)由于入组患者集中于20世纪90年代，对照组使用的全身化疗药物仅为5-FU，没有应用奥沙利铂或者伊立替康。(3)仅入组105例患者，样本量较少，两组间的匹配情况不清楚。(4)毒副作用发生率高，即使是年轻患者也很高，联合治疗组的4例患者在术后死亡。

最近一项由Walter Reed Army Medical Center和美国外科学会联合注册的研究关闭了。该研究原本拟比较CRS联合HIPEC与单纯全身化疗治疗结直肠癌腹膜转移的疗效，但是这样的疗程得不到患者的配合，因为没有患者愿意被分配到单纯全身化疗组。在目前CRS联合HIPEC作为标准治疗被逐渐接受的背景下，再进行同样的研究可能是很困难的，希望政府或多中心推动，才可能开启新一轮的临床研究。

3新型腹腔内化疗药物的应用

3.1卡妥索单抗(Catumaxomab)卡妥索单抗是一种具有3重功能的单克隆抗体，具有两个不同的抗原结合位点和一段Fc功能域[8]。可以特异性结合人EpCAM阳性肿瘤细胞、CD3阳性T细胞和Fc γ受体阳性辅助细胞，并激活一系列复杂的抗肿瘤免疫反应，包括：抗体依赖的细胞毒作用、吞噬作用、T细胞介导的细胞毒作用。Wimberger等[9]报道了一项上皮来源肿瘤导致的恶性腹腔积液患者应用卡妥索单抗的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，包括卵巢癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌和子宫内膜癌，共纳入258例恶性腹腔积液患者，随机分为单纯穿刺组和穿刺联合卡妥索单抗组，结果显示，卡妥索单抗有提高患者生存和延迟腹腔积液的趋势。

3.2贝伐珠单抗(Bevacizumab)血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGF-A)是血管生成过程中的关键递质，贝伐珠单抗是人源的VEGF抗体的异构体，与化疗药物联合后广泛应用于转移性结直肠癌治疗，并取得了显著的疗效。恶性腹腔积液中VEGF水平明显升高，其原因是内皮细胞通透性的增加[10]。因此，腹腔内应用VEGF抑制物理论上应该获益，既可以抑制肿瘤生长，也能够抑制恶性腹腔积液生成。尽管应用贝伐珠单抗联合腹腔内化疗的临床研究目前尚未见报道，但是这方面的尝试应该推进，因为贝伐珠单抗经腹腔内注射后，可以迅速从腹膜吸收，并进入血液循环。

3.3纳米药物(Nanodrugs)纳米药物是一类新型药物，分子直径为20～100 nm，明显小于传统药物。通过增强通透与滞留(enhancedpermeability and retention,EPR)，纳米药物在肿瘤组织中有效地累积，增加抗肿瘤效果的同时对正常组织的毒性作用更小。EPR的组织基础是实性肿瘤的特性，包括血管结构不完整、肿瘤血管壁高通透性、淋巴引流发育不全等。在此理论基础上开发了一系列新型的抗肿瘤药物。Abraxane®是一种清蛋白结合的紫杉醇，目前应用于乳腺癌、肺癌和胃癌的临床治疗[11]。NK105是一种紫杉醇结合“core-shell-type”聚合微粒纳米结构，PMB-30W是一种水溶的两亲性聚合物，包含2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和甲基丙烯酸正丁酯，以增强在直径近50 nm的纳米颗粒中紫杉醇的含量。在小鼠人胃癌的腹腔转移模型中，腹腔内灌注结合PMB-30W的紫杉醇较普通的紫杉醇可以穿透至更深的肿瘤组织中，且表现出更强的抗肿瘤作用[12]。同样在上述动物模型中，腹腔内灌注NK105也表现出比普通紫杉醇更强的抗肿瘤作用[13]。上述研究提示，腹腔内注射纳米微粒药物可能成为腹膜转移癌的治疗策略。虽然这些药物目前仅有系统化疗方面的研究结果，但是在腹膜转移癌中的作用应该通过临床研究进一步探讨。

3.4药物释放与吸收的控制腹腔灌注后，水溶性小分子质量的药物被腹膜迅速吸收，造成腹膜腔的药物曲线下面积低于血浆。目前临床实践中，腹腔灌注的药物均未结合任何人工药物传递系统(drug delivery system,DDS)，所以非常必要研究一些新的方法，以延长药物在腹腔内的滞留时间。有研究显示，附加某些大分子质量药物可以延长腹腔滞留时间，包括4%葡聚糖(icodextrin)[14]、6%羟乙基淀粉[15]以及非动物源稳定性透明质酸[16]。以上研究结果有望应用于临床，目前还有待开展相关的临床研究。

4总结

无论是否存在争议，CRS联合HIPEC治疗结直肠癌腹膜转移已经得到部分认可，并且在一些有条件的中心开展。经过筛选的患者可以明显从这样的治疗中获益。这方面的临床问题还有很多有待解决，包括核心的疗效问题、筛选患者的问题，也包括温度控制、疗程设定等。其中，化疗药物的发展，特别是靶向药物的出现，有可能会进一步提升整体的治疗效果，某些全身应用有效的药物，需要通过临床研究过程，在腹腔化疗中开展。

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(本文编辑：李婷婷)

【关键词】结直肠肿瘤；腹膜转移癌；减瘤术；温热灌注化疗

郭鹏，叶颖江，姜可伟.结直肠癌腹膜转移患者减瘤术联合术中温热灌注化疗的证据与争议[J].中国全科医学，2016，19(3)：250-253.[www.chinagp.net]

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Evidence and Controversy of Cytoreductive Surgery Plus Chemohypefthermia on Patients With Colorectal Cancer With Peritoneal MetastasisGUOPeng，YEYing-jiang，JIANGKe-wei.PekingUniversityPeople′sHospital,Beijing100044，China

【Abstract】Peritoneal metastasis of colorectal cancer has serious impact on the survival of colorectal cancer patients,and the effect of systemic chemotherapy is not ideal.In the past decade,the therapy of cytoreductive surgery plus chemohypefthermia has been applied in the treatment of peritoneal metastasis of colorectal cancer in some medical settings.The paper introduced the clinical evidence of cytoreductive surgery plus chemohypefthermia in the treatment of peritoneal metastasis of colorectal cancer,explored the problems and controversy about its clinical application,and introduced the progress in chemotherapy drug.Although there is a lack of clinical evidence about whether the therapy is one of the best options for the treatment of patients with peritoneal metastasis of colorectal cancer,the efficacy of the therapy is expected to be further improved with the accumulation of clinical experience and the progress in chemotherapy drug.It is necessary to design rigorous clinical trial to verify the efficacy in order to better carry out the therapy.

【Key words】Colorectal neoplasms；Peritoneal carcinomatos；Cytoreductivesurgery；Hyperthermicintraperitoneal chemotherapy

(收稿日期：2015-12-06；修回日期：2015-12-20)

【中图分类号】R 735.34

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.03.001

通信作者：叶颖江，100044北京市，北京大学人民医院；

【编者按】结直肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，从全球来看，结直肠癌发病率和死亡率仍呈上升趋势。自20世纪90年代以来，我国各大医院陆续成立结直肠外科，结直肠癌外科治疗日趋标准化、规范化，使得结直肠肿瘤患者获得了更专业的治疗和更好的疗效。但作为发展中国家，我国结直肠癌外科治疗技术仍有待提高。本期特邀北京大学人民医院郭鹏教授作为“结直肠癌外科治疗”专题主持人，通过其提供的临床热点信息，本刊编辑部与郭鹏教授共同组织策划了本期专题研究。通过分析结直肠癌外科诊疗技术在患者术中、术后的应用及对相关并发症的处理措施，以期为全科及临床医生提供借鉴。