复发性多软骨炎合并强直性脊柱炎两例报道并文献复习

季 蓉，徐 婷，吴 敏

作者单位：213003 江苏省常州市，苏州大学附属第三医院风湿免疫科

·个案报告·

复发性多软骨炎合并强直性脊柱炎两例报道并文献复习

季 蓉，徐 婷，吴 敏

作者单位：213003 江苏省常州市，苏州大学附属第三医院风湿免疫科

【摘要】目的探讨复发性多软骨炎(RP)合并强直性脊柱炎(AS)的临床特点及诊治方法。方法对苏州大学附属第三医院1998—2015年收治的2例RP合并AS患者的临床资料进行回顾性分析，并进行文献复习。结果2例RP合并AS患者均有软骨炎、骶髂关节炎以及内脏损害等临床症状，予以糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，患者病情缓解且预后良好。结论RP合并AS极为罕见，预后差且反复发作，易出现漏诊、误诊及延迟诊断，糖皮质激素、免疫抑制剂可有效控制疾病的发展。

复发性多软骨炎(relapsing polychondritis，RP)是一种发作性和进展性的累及软骨结构的炎症性疾病，主要累及耳、鼻、喉、气管等软骨组织[1]。其临床表现多种多样，有的仅为个别器官的间歇性轻度发作的软骨炎，有的严重时可累及非软骨组织如肾脏、心血管等内脏器官[2]，但其病因和发病机制尚不清楚。强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是以侵犯中轴关节为主并可有外周关节和系统受累的一种慢性炎症性疾病。30%的RP患者可合并其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、白塞病、血管炎、原发性胆汁淤积性肝硬化等[3-4]，但是合并AS是极为罕见的。现报道苏州大学附属第三医院1998—2015年收治的2例RP合并AS患者的临床资料并分析相关文献，以提高临床医师对该病的认识，并为该病的治疗提供一些思路和帮助。

1病例简介

患者1，男，51岁。2005-01-15无明显诱因出现“多关节肿痛及双眼发红，关节痛以双手掌指、双腕、双肩关节为主，伴腰背痛”。当地医院眼科门诊诊断为“双眼结膜炎、巩膜炎”，予局部治疗，症状无明显改善，近1周出现双耳郭发红、肿胀、疼痛，多关节疼痛逐渐加重。2005-03-28收住本院风湿免疫科进一步治疗。既往糖尿病病史。查体：体温36.8 ℃。双眼结膜充血，双耳耳郭红肿、触痛、局部皮温升高，鼻无塌陷畸形。双手2、3掌指关节肿胀压痛，双腕、双肩关节压痛，骶髂关节及椎旁肌肉压痛，指地距离正常，左、右侧4字试验阳性。实验室检查：血常规示白细胞计数(WBC)10.0×109/L；红细胞沉降率(ESR)12 mm/1 h；空腹血糖7.66 mmol/L；C反应蛋白(CRP)70.3 mg/L，免疫球蛋白A(IgA)5.43 g/L；人类白细胞抗原(HLA)B27阳性；便常规、尿常规、肝肾功能均正常；抗链球菌溶血素O(ASO)抗体、类风湿因子(RF)、抗核抗体(ANA)、抗可提取性核抗原(ENA)抗体、抗环瓜氨酸多肽(CCP)抗体等均阴性。影像学检查：气管软骨正位片示气管通畅；肺高分辨CT示间质性炎症；心脏超声示肺动脉高压35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，左心房内径增大为44 cm；腰椎正侧位片示腰椎退行性改变；骶髂关节CT示双侧骶髂关节可见骨质增生，关节面可见虫蚀样骨质破坏，关节间隙尚存，未见明显狭窄。心电图示窦性心律和部分T波改变(Ⅰ、Ⅱ、aVF)；双手正位片示双手未见明显异常；腹部B超正常。诊断为“RP、AS”，予甲泼尼龙40 mg/d、硫唑嘌呤25 mg/d、柳氮磺砒啶3 g/d联合治疗，2周后患者耳郭处红肿、压痛基本消失，多关节肿痛、腰背痛较前好转，激素改为口服泼尼松45 mg/d，治疗好转后于2015-04-23出院。出院后泼尼松逐渐减量至5 mg/d、柳氮磺砒啶3 g/d维持治疗，6个月后患者自行停药，随访8年病情无反复，偶有腰背痛，近2年病情时有反复。

患者2，男，60岁。2009年无明显诱因下出现腰背疼痛，晨起明显，伴僵硬感，活动后减轻，伴双踝肿痛，双足跟疼痛，2011-02-15病情加重，遂至外院免疫风湿科门诊就诊，确诊为“AS”，予美洛昔康治疗后好转。2013-03-10因双侧耳郭红肿、疼痛至外院就诊，拟诊“RP”，未予特殊治疗，逐渐出现双耳耳郭塌陷，眩晕及听力减退。近半年腰背痛明显，双踝及双足跟疼痛加重，伴双下肢麻木。2014-06-29收住本院风湿免疫科进一步治疗。既往糖尿病、高血压、先天性心脏病病史。查体：体温36.5 ℃。外耳郭塌陷，听力减退。腰椎前凸消失，腰椎屈伸侧弯受限，骶髂关节及椎旁肌肉压痛，指地距离20 cm，左、右侧4字实验阳性，右颞颌关节、右胸锁关节、右侧手背、双足底压痛，双踝肿胀压痛。实验室检查：WBC 13.3×109/L；尿常规示尿蛋白弱阳性；ESR 120 mm/1 h；CRP 51.0 mg/L；肝功能示γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)67 g/L；IgG 22.20 g/L，IgA 6.73 g/L，IgM 2.90 g/L，补体C40.54 g/L；尿酸506.8 μmol/L；血气分析示氧分压79 mm Hg；HLA-B27阳性；便常规、肾功能、脑利钠肽(BNP)均正常；抗ASO抗体、RF、ANA、抗ENA抗体、抗CCP抗体等均阴性。心电图示Ⅱ度Ⅱ型房室传导阻滞；肺高分辨CT示间质性炎症、主动脉及冠状动脉硬化、纵隔及两腋窝多枚小淋巴结；心脏扇超示先天性心脏病：房间隔缺损(继发孔型)；骶髂关节CT示双侧骶髂关节炎(2～3级)。肌电图示周围神经病变；腹部B超正常。诊断为“RP、AS”，予复方倍他米松注射液(得宝松)7 mg肌肉注射，泼尼松20 mg/d、甲氨蝶呤10 mg/周、柳氮磺砒啶1.5 g/d治疗及双氯芬酸钠缓释胶囊(英太青)100 mg/d短期治疗，患者腰背痛、多关节痛好转后于2014-06-21出院。出院后泼尼松逐渐减量至5 mg/d、甲氨蝶呤10 mg/d、柳氮磺砒啶1.5 g/d维持治疗，随访1年患者病情无反复。

2讨论

2.1RP合并AS的临床特点及诊断RP的病因尚不清楚，可能是在一定遗传易患性基础上由多种诱发因素刺激导致的一种自身免疫性疾病[5-6]。该病是Jaksch Wartenhorst在1923年首次描述出来的，Pearson在1960年正式提出RP这一疾病名称[7]。RP每年发病率约为3.5/1.06×108[1]，发病高峰期在50岁左右[7]。研究发现，RP与Ⅱ型胶原蛋白的免疫反应相关，由此推测其发病可能与细胞免疫和自身抗体反应相关[1]。

RP的组织学改变无特异性，初期软骨膜和软骨内可见以单核细胞为主的炎性细胞浸润，软骨基质变疏松，软骨组织被炎性细胞所分隔；疾病进一步进展，软骨细胞破坏，软骨基质坏死、溶解、液化，伴发软骨膜炎，并出现肉芽组织；晚期软骨细胞萎缩，残余的坏死软骨逐渐消失，肉芽组织机化，瘢痕形成，以至于组织器官塌陷变形[1,8-9]。

RP的临床表现多种多样，因侵犯的部位不同而有所不同。(1)耳软骨炎：大多数RP患者是因耳郭受累就诊，耳软骨炎早期可出现耳郭处的变色、红肿、压痛。耳郭软骨的反复破坏，可致耳郭松软、变形、弹力减退，呈现出结节状或疣状外观[8,10]；后期可出现前庭功能障碍以及听力受损。本文2例患者均有耳软骨炎，患者1由于是急性发作，耳郭红肿压痛，而患者2由于病程较长，出现了耳郭塌陷，听力受损及眩晕。(2)关节症状：关节疼痛是RP第2个最常见的临床症状[2]。RP可以累及任何关节，掌指、近端指间及膝关节是最常见的受累关节[2]。RP的关节受累通常是周期性的，为持续数周的非对称性的寡关节炎或多关节炎[8]。本文2例患者均出现不同部位的多关节肿痛。(3)鼻软骨炎：鼻软骨炎早期会引起局部红肿和压痛，但反复的炎性反应最终导致鼻软骨的破坏，形成马鞍鼻样畸形[10]。(4)呼吸系统病变：约有50%RP患者是因喉软骨受累而死亡，这是RP患者死亡的主要原因[8，11]。喉软骨病变易引起甲状腺软骨破坏，可致急性气道塌陷和阻塞，紧急情况下需要行气管切开术。(5)心血管系统异常：有24%～52%的RP患者会有心血管受累，并且这是导致RP患者死亡的第2个重要原因[2]。其临床表现有很多，包括心肌炎、心内膜炎、心脏传导阻滞、主动脉瓣关闭不全、血管炎、动脉瘤、血管血栓形成等[12-13]。本文2例患者均有不同程度心血管系统受累，患者1出现肺动脉高压及左心房内径增大，患者2出现了Ⅱ度房室传导阻滞。(6)神经系统损害：少数患者可出现中枢神经系统和外周神经系统症状，如癫痫发作、神经紊乱、头痛及面部神经麻痹等[14]。患者2出现了双下肢周围神经损害。(7)肾脏损害：虽然RP很少累及肾脏，但其具有潜在的致命性，表现为血尿、蛋白尿、管型尿等。(8)眼部症状和皮肤症状：眼部症状(如巩膜炎、虹膜炎及结膜炎等)和皮肤症状(如结节性红斑、多形性红斑、脂膜炎、紫癜、网状青斑等)经常在RP的疾病快速进展过程中出现[1]。患者1出现明显的眼部症状，如结膜炎、巩膜炎。

RP的诊断以临床表现为主、实验室及病理检查为辅。1976年McAdam等[15]提出了RP的诊断标准：(1)双耳对称性复发性软骨炎；(2)非侵袭性炎性多关节炎；(3)鼻软骨炎；(4)眼部炎症(如巩膜炎、外巩膜炎、结膜炎等)；(6)累及喉、气管软骨等呼吸道软骨；(7)耳蜗和/或前庭损害表现为感音性耳聋、耳鸣及眩晕。具备上述3个或3个以上依据可以确诊。本文2例患者均符合RP诊断标准，故RP诊断明确。

AS的诊断主要依据1984年纽约标准[16]：(1)临床指标：①腰痛、晨僵3个月以上，活动改善，休息无改善；②腰椎前后、左右活动受限；③胸廓活动度低于正常人。(2)放射学指标：骶髂关节炎双侧≥2级或单侧3～4级。符合放射学标准和1项临床指标即可确诊。本文2例患者双侧骶髂关节放射学均示2～3级破坏，且均有炎性腰背痛，腰椎活动受限等临床表现，因此均符合AS诊断。

RP很少累及中轴关节，因此RP合并AS是极为罕见的。国外共报道了6例RP合并AS患者，Pazirandeh等[17]及Hernandez等[18]分别报道了2例，Gunaydin等[19]和Azevedo等[20]分别报道了1例。虽然关节炎、眼炎和轻度腰背痛在RP和AS均可表现出来[21-22]，但是RP的眼炎主要表现为巩膜炎、外层巩膜炎、虹膜炎及结膜炎等，而AS则表现为结膜炎、虹膜炎、眼色素层炎或葡萄膜炎，并且双侧骶髂关节炎的影像学表现和对非甾体抗炎药敏感是AS的典型表现。故本文2例患者RP合并AS诊断明确。

2.2RP合并AS的治疗由于RP发病率较低，RP的治疗主要依靠经验以及文献报道[2]。若患者缺乏明显的临床症状，如鼻软骨炎及关节痛，一般用非甾体类抗炎药治疗；若出现脏器损害如软骨炎、眼部及喉气管的损害、系统性血管炎、肾小球性肾炎等，则需要全身使用激素和联合使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤、环磷酰胺，环孢素、咪唑硫嘌呤、霉酚酸酯[1,7]。激素起始剂量为0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，急性重症患者糖皮质激素的剂量可酌情增加，甚至行甲泼尼龙冲击治疗[23]。当患者因气管塌陷出现呼吸困难时，应立即行气管切开术；难以实施气管切开术的患者，可考虑气道内支架介入治疗[2]。针对RP合并AS患者，建议急性期首选糖皮质激素联合免疫抑制剂如甲氨蝶呤及柳氮磺砒啶治疗，糖皮质激素起始剂量一般为1 mg·kg-1·d-1，待病情稳定后逐渐减量至最小剂量，一般为5～10 mg/d维持3～6个月[23-24]。

在上述方案治疗效果不佳时可考虑使用生物制剂，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂、白介素6(IL-6)拮抗剂等[7]。研究已证实，TNF-α抑制剂可明显控制AS患者疾病的进展[25]，但生物制剂的疗效尚不清楚，还需做进一步评估。国外文献报道了3例AS患者在给予TNF-α抑制剂治疗期间出现RP的案例[20]。有证据表明，一小部分患者在给予TNF-α抑制剂治疗后，会出现血管炎、狼疮样综合征、皮肤银屑病等自身免疫性疾病[26]。研究发现，TNF-α抑制剂可能导致自身抗体的产生，最终导致自身免疫性疾病的发生和发展，但其发病机制尚不清楚[20]。2011年西班牙报道了2例AS患者分别在依那西普和利妥昔单抗治疗期间出现RP的案例[18]。Azevedo等[20]也报道了1例AS患者在使用依那西普期间出现RP的案例，该AS患者在出现RP后即停用生物制剂，并给予糖皮质激素治疗，待急性症状消失后，维持低剂量的糖皮质激素治疗，此时重新给予生物制剂治疗，RP无反复发作。但到目前为止，低剂量糖皮质激素维持治疗、RP进展和TNF-α抑制剂之间的相互关系尚不清楚[20]。

3结论

由于RP易反复发作，预后差，所以对于RP尤其是RP合并AS，必须及时做出诊断并给予恰当治疗，这样才可以有效降低病死率，改善疾病预后。同时随着生物技术的发展，生物制剂为自身免疫性疾病治疗带来了福音，但还需要警惕生物制剂治疗过程中的不良反应，对于其疗效的评估还需进一步研究。

作者贡献：季蓉进行实验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；吴敏进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

参考文献

[1]Letko E,Zafirakis P,Baltatzis S,et al.Relapsing polychondritis: a clinical review[J].Semin Arthritis Rheum,2002,31(6):384-395.

[2]Melikoglu MA,Senel K.Relapsing polychondritis: inflamed joints and ears[J].Balkan Med J,2015,32(1):121-123.

[3]Zeuner M,Straub RH,Schlosser U,et al.Anti-phospholipid-antibodies in patients with relapsing polychondritis[J].Lupus,1998,7(1):12-14.

[4]Li SG,Liu XY,Huang F,et al.Clinical analysis of 20 patients with relapsing polychondritis[J].Chinese Journal of Rheumatology,2002,6(1):37-39.(in Chinese)

李胜光,刘湘源,黄烽,等.复发性多软骨炎20例临床分析[J].中华风湿病学杂志,2002,6(1):37-39.

[5]Keller E,Yao Z,Volgger A,et al.A novel variant of DR4 (DRB1*0421) identified in a patient with polychondritis[J].Immunogenetics,1995,41 (2/3):171.

[6]Zeuner M,Straub RH,Rauh G,et al.Relapsing polychondritis: clinical and immunogenetic analysis of 62 patients[J].J Rheumatol,1997,24(1):96-101.

[7]Sharma A,Gnanapandithan K,Sharma K,et al.Relapsing polychondritis: a review[J].Clin Rheumatol,2013,32(11):1575-1583.

[8]Pol K,Jarosz M.Relapsing polychondritis: case report and literature review[J].Pol Arch Med Wewn,2009,119(10):680-683.

[9]Narozny W,Stankiewicz C,Przewozny T,et al.A case of multisymptomatic relapsing polychondritis in a 22-year-old woman[J].Acta Otorhinolaryngol Belg,2001,55(3):227-233.

[10]Murata J,Horii A,Tamura M,et al.Endolymphatic hydrops as a cause of audio-vestibular manifestations in relapsing polychondritis[J].Acta Otolaryngol,2006,126(5):548-552.

[11]杨刚,林玲,何安南，等.呼吸道受累的复发性多软骨炎的诊治进展[J].疑难病杂志，2010，9(12)：956-959.

[12]Sasirekha D,Meenakshi NA,Thomas JM,et al.Multiple cardiovascular involvement in a case of relapsing polychondritis[J].J Assoc Physicians India,2006,54:817-819.

[13]Dib C,Moustafa SE,Mookadam M,et al.Surgical treatment of the cardiac manifestations of relapsing polychondritis: overview of 33 patients identified through literature review and the Mayo Clinic records[J].Mayo Clin Proc,2006,81(6):772-776.

[14]Hirunwiwatkul P,Trobe JD.Optic neuropathy associated with periostitis in relapsing polychondritis[J].J Neuroophthalmol,2007,27(1):16-21.

[15]McAdam LP,O′Hanlan MA,Bluestone R,et al.Relapsing polychondritis: prospective study of 23 patients and a review of the literature[J].Medicine (Baltimore),1976,55(3):193-215.

[16]van der Linden S,Valkenburg HA,Cats A.Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis.A proposal for modification of the New York criteria[J].Arthritis Rheum,1984,27(4):361-368.

[17]Pazirandeh M,Ziran BH,Khandelwal BK,et al.Relapsing polychondritis and spondyloarthropathies[J].J Rheumatol,1988,15(4):630-632.

[18]Hernandez MV,Ruiz-Esquide V,Gomez-Caballero ME,et al.Relapsing polychondritis: a new adverse event secondary to the use of tumour necrosis factor antagonists?[J].Rheumatology (Oxford),2011,50(8):1523-1525.

[19]Gunaydin I,Daikeler T,Jacki S,et al.Articular involvement in patients with relapsing polychondritis[J].Rheumatol Int,1998,18(3):93-96.

[20]Azevedo VF,Galli NB,Kleinfelder AD,et al.Relapsing polychondritis in a patient with ankylosing spondylitis using etanercept[J].Case Rep Rheumatol,2014,2014:353782.

[21]Silva J,Branco JC,de Matos AA,et al.Relapsing polychondritis and Reiter′s syndrome[J].J Rheumatol,1991,18(6):908-910.

[22]Spritzer HW,Weaver AL,Diamond HS,et al.Relapsing polychondritis.Report of a case with vertebral column involvement[J].JAMA,1969,208(2):355-357.

[23]中华医学会风湿病学分会.复发性多软骨炎诊治指南(草案)[J].中华风湿病学杂志,2004,8(4):251-253.

[24]Yu HZ,Ruan SX,Wang Q,et al.Clinical feature and management of relapsing polychondritis (Two Cases Report and Literature Reviewe)[J].Clinical Medical Journal of China,2001,8 (3): 228-229,232.(in Chinese)

喻红之,阮盛祥,王沁,等.复发性多软骨炎的临床特征及处理特点[J].中国临床医学,2001,8(3):228-229,232.

[25]Davis JC Jr.Understanding the role of tumor necrosis factor inhibition in ankylosing spondylitis[J].Semin Arthritis Rheum,2005,34(4):668-677.

[26]Atzeni F,Talotta R,Salaffi F,et al.Immunogenicity and autoimmunity during anti-TNF therapy[J].Autoimmun Rev,2013,12(7):703-708.

(本文编辑：崔丽红)

【关键词】多软骨炎,复发性；脊柱炎,强直性；肿瘤坏死因子α

季蓉，徐婷，吴敏.复发性多软骨炎合并强直性脊柱炎两例报道并文献复习[J].中国全科医学，2016，19(3)：343-346.[www.chinagp.net]

Ji R,Xu T,Wu M.Relapsing polychodritis combined with ankylosing spondylitis: two cases reports and literature review[J].Chinese General Practice，2016，19(3)：343-346.

Relapsing Polychodritis Combined With Ankylosing Spondylitis: Two Cases Reports and Literature ReviewJIRong,XUTing,WUMin.DepartmentofRheumatologyandImmunology,theThirdAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Changzhou213003,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical manifestations and diagnosis and treatment of relapsing polychodritis (RP) combined with ankylosing spondylitis (AS).MethodsConducted a retrospective study of the clinical data of two RP patients combined with AS and made a literature review in the Third Affiliated Hospital of Soochow University from 1998 to 2015.ResultsThe two patients both had clinical manifestations of chondritis,sacroiliitis and visceral damage.These two patients achieved remission after the combination therapy of corticosteroid and immunosuppressants,and their prognosis was good.ConclusionThe concomitant occurrence of RP combined with AS polychondritis is extremely unusual.It may have poor prognosis and be prone to be recurrent,and misdiagnosis and missed diagnosis are likely to happen.Corticosteroid and immunosuppressants can effectively control the development of the disease.

【Key words】Polychondritis,relapsing; Spondylitis,ankylosing; Tumor necrosis factor-alpha

(收稿日期：2015-07-21；修回日期：2015-10-22)

【中图分类号】R 681.32 R 593.23

【文献标识码】D

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.03.022

通信作者：吴敏，213003 江苏省常州市，苏州大学附属第三医院风湿免疫科；E-mail：wuumin@163.com