绝经后期女性血脂异常治疗进展

柳　威　付姝菲　樊官伟

(天津中医药大学中医药研究院，天津　300193)



绝经后期女性血脂异常治疗进展

柳威付姝菲樊官伟

(天津中医药大学中医药研究院，天津300193)

绝经后期；血脂异常；植物雌激素

绝经后期是指女性最终一次月经之后的全部时期〔1〕。绝经后期女性由于卵巢衰退，雌激素分泌减少，由此出现一系列病理变化，如血脂异常、骨质疏松、泌尿系统感染等，其中血脂异常最常见，发病也最为隐匿。大多数患者没有明显的症状体征，多在体检或常规检查时发现。血脂异常是绝经后期女性罹患心脑血管系统疾病的重要危险因素〔2〕，同时也是乳腺癌发生的危险因素〔3〕。本文对绝经后期女性血脂异常的预防和治疗作一综述。

1　激素疗法(HT)对绝经后期女性血脂的影响

西方国家对女性绝经后期出现的相关症状治疗多采用HT。489例绝经后期女性参与的为期3年的双盲安慰剂对照临床试验显示，激素治疗组女性的血清高密度脂蛋白(HDL)水平显著升高，血清低密度脂蛋白(LDL)和LDL∶HDL比率显著降低，与安慰剂组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，这提示雌激素对绝经后期女性的脂代谢异常有明显的改善作用〔4〕。另一项大规模临床试验〔5〕显示绝经后期女性中，糖尿病患者比无糖尿病者更容易出现血脂异常。试验结果提示在患糖尿病的绝经后期女性中，HT能够有效降低血糖血脂水平，较安慰剂组有明显改善〔5〕。

另外，研究显示〔6〕，HT能显著增高雌二醇、HDL胆固醇(HDL-C)和血清亚硝酸盐/硝酸盐水平，同时降低循环血管紧张素转换酶活性。在高胆固醇血症的患者中，HT还能降低总胆固醇(TC)和LDL胆固醇(LDL-C),并且，长期应用HT能增强动脉内皮功能，这一影响在高胆固醇血症的患者更为明显。Manson等〔7〕对女性健康倡议(WHI)的研究结果进行亚组分析，发现子宫切除的女性(年龄在50～59岁)平均口服结合雌激素(0.625 mg/d)7.4年后，冠状动脉钙化评分为83.1，远远低于安慰剂组的评分(123.1，P=0.02)。这提示雌激素能抑制冠状动脉钙化斑块。

但是，在一项双盲、安慰剂对照试验〔8〕中，226例绝经后期女性(平均年龄63.5岁)都患有至少一支冠脉病变，随机分为常规治疗(对照组)、17β-雌二醇(雌激素组)、17β-雌二醇循序联合醋酸甲孕酮(雌激素孕酮组)。在跟踪随访中位数3.3年后，3组的冠脉狭窄百分比为：对照组(1.89±0.78)%、雌激素组(2.18±0.76)%、雌激素孕酮组(1.24±0.80)%，3组比较差异无统计学意义(P=0.66)。这说明在绝经后期伴有冠状动脉粥样硬化的女性中，雌激素的使用并不能缩短动脉粥样硬化的进程〔8〕。一项临床试验〔9〕中，16 608例绝经后期女性(50～79岁)随机分配到结合雌激素和醋酸甲羟孕酮组(结合雌激素0.625 mg/d，醋酸甲羟孕酮2.5 mg/d)和安慰剂组。平均随访5.2年(计划持续时间8.5年)后，试验就被迫停止，原因是雌激素加孕酮没有提供心脏保护作用，反而有可能增加一般健康绝经后期女性的冠心病风险，特别是在激素开始使用后的第一年里，冠心病风险显著上升〔9〕。同时对改善绝经后期女性生活质量也没有显著的临床意义〔10〕。目前，“雌激素应用窗口”的理论逐渐形成〔1〕。雌激素只有在绝经早期开始补充，才能对心血管系统起到保护作用，即60岁以前使用雌激素对女性有好处〔11〕。

2　传统降脂药对绝经后期女性血脂的影响

对于绝经后期女性血脂异常，多用他汀类药物治疗，并且显示了很好的疗效。辛伐他汀(10 mg/d)联合雷洛昔芬(60 mg/d)不仅能降低绝经后期女性的LDL-C、载脂蛋白(Apo)B水平，同时还能升高HDL-C、ApoA1水平〔12〕；辛伐他汀还能降低由激素替代疗法诱导的与C反应蛋白增高相关的炎症反应〔13〕。阿托伐他汀能降低绝经后期女性TC、甘油三酯(TG)、极LDL-C(VLDL-C)、LDL-C、ApoA1、ApoB水平，同时下调ApoE mRNA的表达〔14〕。普伐他汀能增加绝经后期患有高胆固醇血症女性的前臂血流储备，推测也有可能增加冠脉血流储备〔15〕。但是，他汀类药物所带来的副作用也不容忽视，包括头痛、失眠、抑郁及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。有0.5%～2.0%的病例发生肝脏转氨酶升高，且呈剂量依赖性。他汀类药物还可引起肌病，包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解〔16〕。

3　中药汤剂对绝经后期女性血脂的影响

孙晶晶等〔17〕将90例绝经后女性非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者分为治疗组和对照组，治疗组给予滋阴清热方(生地、山茱萸、丹皮、山药、决明子、知母、黄芩、川牛膝)口服治疗，并随证加减，对照组给予多烯磷脂酰胆碱胶囊(易善复)，3个月后两组患者肝脏超声显像、身体质量指数(BMI)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)活性及TG与TC含量较治疗前均有改善(P<0.05)，但两组间差异无统计学意义(P>0.05)。说明滋阴清热方能有效治疗绝经后女性NAFLD，改善患者中医症候、血清肝功能(ALT、AST)、血脂(TC、TG)、肝脏超声显像及BMI。

邓伟民等〔18〕将582例闭经1年以上患者随机分为中药组和西药组。中药组口服补肾壮骨冲剂(鹿角胶、龟甲胶、淫羊藿、茯苓、山药、三棱、水蛭、郁金等)，西药组应用结合雌激素片(倍美力)+安宫黄体酮治疗。治疗半年后中药组总有效率82.87%，西药组总有效率73.12%，两组差异有统计学意义(P<0.01)。两组治疗后症状总评分较治疗前均有明显减少，并且中药组优于西药组(P<0.01)。两组治疗前后血脂差异有统计学意义(P<0.05)。提示补肾壮骨冲剂能纠正绝经后期女性的血脂紊乱，且疗效与雌激素替代疗法相当。

在中医辨证论治原则的指导下，靳岭等〔19〕将50例绝经后期女性分为脾虚组(给予健脾益气药物，以四君子汤为主方加减，主药为党参、炒白术、白茯苓、炙甘草等)、肝虚组(给予养肝调肝药物，以一贯煎为主方加减，主药为当归、生地黄、沙参、川楝子等)、肾虚组(给予补肾填精药物，以六味地黄丸为主方加减，主药为山药、熟地黄、山萸肉、泽泻等)。治疗6 w后，脾虚组的空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、瘦素较治疗前均降低；肝虚组的HDL较治疗前升高；肾虚组患者的FBG、TC较治疗前降低。这提示中药汤剂在一定程度上能改善绝经后期女性的糖脂代谢。

4　植物提取物对绝经后期女性血脂的影响

植物提取物对绝经后期女性的血脂有一定的改善作用。Sonia等〔20〕研究证实玉米油能降低绝经后期高胆固醇女性的TC、LDL-C、VLDL-C、ApoB、脂蛋白(Lp)(a)、小而密集LDL(sdLDL)-C和残余脂蛋白胆固醇(RemLC)水平。同时有研究提示绝经后期女性连续12 w口服人参皂苷(60 mg/d)，血清TC、LDL-C浓度显著降低，颈动脉内膜厚度减小。同时，血清雌二醇水平没有显著变化〔21〕。

大豆异黄酮作为一种植物性雌激素，对改善绝经后期女性症状有一定疗效，能显著降低血清TC水平〔22〕。最近在绝经后期女性队列研究中，大豆蛋白虽然在脂质方面有一些改善作用，但对心血管没有提供益处〔23〕；同样绝经后高胆固醇女性连续6 w服用大豆蛋白(25 g/d)，结果血管炎症标记物没有显著变化〔24〕；大豆异黄酮的雌激素样作用也没有得到生物学上的支持〔25〕；在另一项研究中，每天提供84 mg或126 mg大豆异黄酮可能改善绝经期症状，但是中国早期绝经后女性治疗24 w后血脂没有发现变化〔26〕。

综上，对于绝经后期血脂异常的治疗，雌激素有一定的疗效，但有严格的应用时间窗的限制；传统的他汀类降脂药疗效显著，但不良反应值得重视；中药的降脂作用还未充分开发；植物提取物的降脂作用还有待深入研究。

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2Berger JS,McGinn AP,Howard BV,etal.Lipid and lipoprotein biomarkers and the risk of ischemic stroke in postmenopausal women〔J〕.Stroke,2012;43(4):958-66.

3Agnoli C,Berrino F,Abagnato CA,etal.Metabolic syndrome and postmenopausal breast cancer in the ORDET cohort:a nested case-control study〔J〕.Nutr Metab Cardiovasc Dis,2010;20(1):41-8.

4 Sai AJ,Gallagher JC,Fang X.Effect of hormone therapy and calcitriol on serum lipid profile in postmenopausal elderly women:association with estrogen receptor alpha genotypes〔J〕.Menopause,2011;18(10):1101-12.

5Crespo CJ,Smit E,Snelling A,etal.Hormone replacement therapy and its relationship to lipid and glucose metabolism in diabetic and nondiabetic postmenopausal women:results from the Thrid National Health and Nutrition Examination Survey(NHANESⅢ)〔J〕.Diabetes Care,2002;25(10):1675-80.

6Mitsuhiro S,Yukihito H,Keigo N,etal.Hormone replacement effects on endothelial function measured in the forearm resistance artery in normocholesterolemic and hypercholesterolemic postmenopausal women〔J〕.J Clin Endocrinol Metab,2002;87(10):4634-41.

7Manson JE,Allison MA,Rossouw JE,etal.Estrogen therapy and coronary-artery calcification〔J〕.N Engl J Med,2007;356(25):2591-602.

8Hodis HN,Mack WJ,Azen SP,etal.Hormone therapy and the progression of coronary-artery atherosclerosis in postmenopausal women〔J〕.N Engl J Med,2003;349(6):535-45.

9Manson JE,Hsia J,Johnson KC,etal.Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease〔J〕.N Engl J Med,2003;349(6):523-34.

10Hays J,Ockene JK,Brunner RL,etal.Effects of estrogen plus progestin on health-related quality of life〔J〕.N Engl J Med,2003;348(19):1839-54.

11Hodis HN,Mack WJ.Estrogen therapy and coronary-artery calcification〔J〕.N Engl J Med,2007;357(12):1252-4.

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13Sbarouni E,Kyriakides ZS,Kremastinos DT.Effect of simvastatin on serum C-reactive protein during hormone replacement therapy〔J〕.Am J Cardiol,2004;93(2):217-8.

14Issa MH,Cerda A,Genvigir FD,etal.Atorvastatin and hormone therapy effects on APOE mRNA expression in hypercholesterolemic postmenopausal women〔J〕.J Steroid Biochem Mol Biol,2012;128(3-5):139-44.

15Akiomi Y,Masumi IT,Hiroyuki Y,etal.Difference in early effects of statin therapy on coronary and forearm flow reserve in postmenopausal hypercholesterolemic women〔J〕.Circ J,2007;71(6):954-61.

16中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南〔J〕.中华心血管病杂志,2007;35(5):390-419.

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19靳岭,王兴娟.不同生理阶段更年期综合征证候规律及治疗的临床研究〔J〕.中华中医药杂志,2011;26(7):1482-5.

20Sonia VL,Nirupa RM,Lynne MA,etal.Substitution of vegetable oil for a partially-hydrogenated fat favorably alters cardiovascular disease risk factors in moderately hypercholesterolemic postmenopausal women〔J〕.Atherosclerosis,2009;207(1):208-12.

21Kim SY,Seo SK,Choi YM,etal.Effects of red ginseng supplementation on menopausal symptoms and cardiovascular risk factors in postmenopausal women:a double-blind randomized controlled trial〔J〕.Menopause,2012;19(4):461-6.

22Jassi HK,Jain A,Arora S,etal.Effect of soy proteins Vs soy isoflavones on lipid profile in postmenopausal women〔J〕.Indian J Clin Biochem,2010;25(2):201-7.

23Campbell SC,Khalil DA,Payton ME,etal.One-year soy protein supplementation does not improve lipid profile in postmenopausal women〔J〕.Menopause,2010;17(3):587-93.

24Blum A,Lang N,Peleg A,etal.Effects of oral soy protein on markers of inflammation in postmenopausal women with mild hypercholesterolemia〔J〕.Am Heart J,2003;145(2):e7.

25Rios DR,Rodrigues ET,Cardoso AP,etal.Lack of effects of isoflavones on the lipid profile of Brazilian postmenopausal women〔J〕.Nutrition,2008;24(11-12):1153-8.

26Ye YB,Wang ZL,Zhuo SY,etal.Soy germ isoflavones improve menopausal symptoms but have no effect on blood lipids in early postmenopausal Chinese women:a randomized placebo-controlled trial〔J〕.Menopause,2012;19(7):791-8.

〔2015-02-24修回〕

(编辑冯超/王一涵)

科技部“重大新药创制”重大专项(2012ZX09103-201-046)

樊官伟(1977-)，男，副研究员，博士，主要从事心血管疾病研究。

柳威(1986-)，男，博士，住院医师，主要从事老年疾病研究。

R173

A

1005-9202(2016)16-4110-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.112