绝经后高血压的研究进展

赵 旭，余 静



绝经后高血压的研究进展

赵 旭，余 静

高血压作为全球关注的公共健康问题，严重影响患者的生活质量。女性生理性绝经1年后出现的血压升高称为绝经后高血压，随着绝经后雌激素水平的降低，绝经后高血压呈明显增加趋势，而高血压是女性心血管疾病的主要危险因素。因此提高绝经后高血压的认识和管理是预防心血管疾病发生的关键因素。本文对绝经后高血压发生的相关因素、发病机制、治疗方法的研究进展进行综述，以期提高绝经后女性对绝经后高血压的认识。

高血压；绝经后期；女性

赵旭，余静.绝经后高血压的研究进展[J].中国全科医学，2016，19(26)：3243-3247.[www.chinagp.net]

ZHAO X，YU J.Research progress of hypertension in postmenopausal women[J].Chinese General Practice，2016，19(26)：3243-3247.

高血压是常见的心血管疾病之一，根据2013年心血管疾病调查报告，估计全国心血管疾病患者2.9亿，其中高血压患者2.7亿，约占心血管疾病患者总数的93.10%[1]。心血管疾病是女性人群的首要死亡原因[2]。女性受年龄、月经周期、生育及避孕药物等各方面因素影响，血压变化有其性别特征。女性生理性绝经1年后出现的血压升高称为绝经后高血压，其特点为收缩压升高，舒张压改变较少或没有改变。女性绝经前雌激素对心血管系统有保护作用，与同年龄段的男性相比心血管风险较低，然而随着绝经后雌激素水平显著降低，女性高血压的发病率及相关的心脑血管疾病，如冠心病和脑卒中的发病率呈明显增加趋势[3-4]。因此提高绝经后女性对绝经后高血压的认知，推进血压的管理是避免心血管疾病患病和死亡的关键措施。

1　发生的相关因素

1.1生活方式吸烟、饮酒、高盐饮食是高血压患者最常见的危险因素。流行病学研究显示吸烟是心血管疾病的独立危险因素，可加重高血压患者血管重构，增加大动脉僵硬度，促进心脑血管疾病的发生、发展[5]。女性绝经后盐敏感性增加，可能与女性性激素分泌减少影响肾脏钠和血压的调控相关[6]。

1.2肥胖和代谢综合征肥胖是绝经后女性高血压发病的相对危险因素[7-8]。绝经后女性肥胖的发生率高达40%，多伴代谢综合征的发生[7]。代谢综合征包括肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常、高瘦素血症等，以上因素均会造成血压升高。手术绝经以及闭经12个月内使用雌激素替代治疗的女性肥胖发生率增加[9]。研究显示即使女性绝经后体质量不增加，也会伴随脂肪的重新分布[10]。体质量、腹围与心血管疾病发生率呈正比[7]。ROSSI等[11]研究发现给予改善内皮功能和抗炎等治疗可以提高绝经后高血压女性降压药物的治疗效果。绝经后女性瘦素和交感活性相比同龄男性处于较高的水平[12]。动物研究发现瘦素可致血压升高，可能与瘦素激活交感神经活性相关[13]。横断面研究的数据表明绝经后女性多伴有1种以上代谢综合征的危险因素，其心血管疾病风险较只有体质量增加的女性显著增加[14]。

1.3焦虑和抑郁症女性焦虑和抑郁症的发生率显著高于男性[15]。焦虑和抑郁症增加交感神经活动，造成血压升高，从而增加心血管疾病的发生风险[16]。一项研究发现使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)可以减少焦虑和抑郁症的发生[17]。焦虑和抑郁症对绝经后血压升高的影响机制尚不明确。

2　发病机制

2.1肾素血管紧张素系统(RAS)绝经后女性血清肾素活性普遍升高，因此RAS过度激活可能是造成血压升高的原因之一[18-19]。RAS是调控血压和体液容量的重要途径。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可以通过刺激上皮细胞，增加肾脏对钠的重吸收，较高水平的AngⅡ和体液容量均会导致高血压的发生。一项纳入40～70岁女性的研究发现，绝经后女性和同龄男性比较，RAS基因表达水平增加[20]。动物研究证实在绝经后自发性高血压大鼠中RAS过度激活可能是造成高血压的重要原因[21]。相同剂量的血管紧张素受体拮抗剂治疗高血压，女性较男性血压水平及控制率相对较低[22]。因此，RAS过度激活可能仅是绝经后高血压的发病机制之一。

2.2性激素

2.2.1雌激素女性绝经前雌激素对心血管系统有保护作用，绝经后雌激素的缺乏是否影响心血管疾病的发生，相关机制仍未阐明。OLSZANECKA等[23]研究发现女性绝经后和绝经前比较血压水平未有差异。

动物研究中发现雌激素对心血管系统有保护作用[24-26]。然而，激素替代治疗(HRT)的临床研究并未得出相同的结论。Women Health Initiative(WHI)[27]and HERS Ⅰ and HERS Ⅱ[28-29]研究结果发现，HRT在心血管疾病初级预防和二级预防中并未使受试者获益。PRELEVIC等[30]研究发现HRT干预绝经后女性患者，并不能降低血压，甚至HRT组的血压会升高。对WHI研究中较年轻的绝经后女性组数据进行亚组分析，发现HRT可以显著降低冠心病发生率[31]。

40岁前卵巢早衰的女性，HRT干预半年可以改善内皮功能[32]。然而KLING等[33]研究发现，绝经后女性使用雌激素并不能改善内皮功能。年轻的绝经后女性获益于HRT，但是年老的绝经后女性并未发现相同的获益，因此，给予HRT的时机会影响其作用，同时年龄可能与绝经后高血压独立相关。

一氧化氮(NO)的减少是内皮功能障碍的特征表现，雌激素可以通过增加细胞内钙，激活内皮NO合酶的活性，刺激NO的产生[34]。超氧化物损害内皮细胞，其与NO结合，可以减弱NO的血管舒张作用[35-36]。雌二醇是一种弱抗氧化剂，通过调节超氧化物歧化酶活性[37]，消除超氧化物，调节血压水平。

动物研究发现，雌激素可以下调血管紧张素受体和血管紧张素转化酶的表达[38-39]。因此，雌激素的减少可能激活RAS，升高血压。血压正常的绝经后女性补充雌激素可以降低血压，但是并未影响血清肾素活性、AngⅠ、AngⅡ、醛固酮及血管紧张素转化酶(ACE)活性的表达[19]。

2.2.2雄激素雄激素在绝经后高血压发病机制中的作用尚不清楚。多囊卵巢综合征患者伴血浆雄激素水平升高，其雌激素水平正常，研究发现雄激素和心血管疾病的发生相关[40-42]。雄激素可激活RAS途径，促进氧化应激的发生，升高血压[43]。LAUGHLIN等[44]队列研究结果显示：绝经后女性血清睾酮水平在绝经初期降低，随着年龄的增加，在70～79岁时血清睾酮达到绝经前水平。雄激素可能通过上调RAS，刺激肾素原的产生，增加AngⅡ对血管收缩作用，依赖内皮机制，释放内皮素等途径对血压产生调节。

2.3交感神经活动超重和血浆瘦素水平的增加可以激活交感神经。在一项动物研究中发现：体质量的增加和血压升高之间有相关性，使用肾交感神经消融术可以阻断高血压的发生[45]。瘦素被认为是通过活化位于下丘脑阿黑皮素原神经元黑皮质的MC4受体激活交感神经系统[13，46]，通过阻断该受体使血压下降[46]。

研究发现绝经后女性交感神经活性较绝经前增加[47]，但交感神经激活在绝经后高血压中的作用尚不清楚。Symplicity HTN-1[48]和HTN-2[49]研究发现，肾交感神经消融术对顽固性高血压患者是安全有效的，但是前瞻性、单盲、随机对照的Symplicity HTN-3[50]研究结果显示，肾交感神经消融术组和对照组血压变化未有统计学差异。肾交感神经消融术作为一项新技术，研究的结论不一致，需要更加深入的科学研究证实其临床获益。目前尚未见绝经后顽固性高血压应用肾交感神经消融术的临床试验，交感神经的过度激活在绝经后高血压中的作用需要进一步的研究。

2.4内皮素、炎症、花生四烯酸AngⅡ可以刺激内皮素前体物质的合成增加，内皮素通过增加肾脏对钠的重吸收以及收缩血管可以造成血压升高[51-52]。女性绝经后C反应蛋白水平增加，而炎症可以影响心血管疾病的预后。20-羟-二十烷四烯酸(20-HETE)是花生四烯酸的细胞色素P450代谢途径的重要产物，近年来研究发现，20-HETE对血管内皮细胞发挥重要的生理和病理作用[53]。WARD等[54]研究发现，女性尿20-HETE水平较男性高；绝经后高血压大鼠研究证实，20-HETE可能在高血压的发生中发挥作用[55]。

3　治疗方法

3.1非药物治疗良好的饮食和生活方式可以预防心血管疾病。指南推荐：控制体质量、有氧运动、限盐等良好的生活方式应该作为女性控制血压的首要步骤[56]。一项纳入810例健康、高血压前期及1期受试者的随机对照研究结果显示，良好的生活方式可以使高血压患者10年间冠心病的发生风险降低14%[57]。

3.2降压药物治疗绝经后高血压的控制率和治疗率均较低。目前5大类降压药物对绝经后高血压患者治疗效果的优劣尚无充足的证据。研究显示阿莫地平和缬沙坦在降低绝经后高血压的血压水平方面没有优势，但阿莫地平可以更好地改善血管功能[58]。绝经后女性的钙平衡受损，利尿剂在钙平衡方面具有优势，在治疗绝经后高血压女性时可优先考虑[59]。依那普利对绝经后高血压患者具有较好的降压作用，而且可以延缓绝经后高血压女性颈动脉硬化进展[60]。绝经后高血压的初始治疗方案应该优选β-受体阻滞剂、ACEI或AngⅡ受体阻滞剂。绝经后高血压多为盐敏感性，因此利尿剂可以选择。

3.3激素疗法绝经后高血压的发生与雌激素减少相关，因此从机制出发，HRT适用于所有绝经后女性。事实上，近10年的研究结果充满争议。传统的HRT效果不佳且会增加血栓、乳腺癌等严重不良事件[27]。MODENA等[61]研究纳入250例受试者，分为高血压组和非高血压组，使用不同剂量雌激素治疗12个月，结果显示雌激素可以降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇以及血糖水平，升高高密度脂蛋白胆固醇水平。屈螺酮是一种与螺内酯具有相似化学结构的孕激素，与雌二醇联用，可以有效地降低绝经后高血压女性的血压水平，作为一种新型的激素疗法，目前应用于缓解绝经后症状[62]。虽然HRT并未显示心血管获益，但是雌激素缺乏仍然是绝经后女性疾病面对的困局，HRT的使用时机、组成部分、给药方式、剂量等许多问题仍然困扰着对绝经后女性疾病的理解，需要进一步的基础和临床研究证实。

4　对绝经后症状的治疗

绝经后女性雌激素减少，常会产生潮热、出汗、情绪不稳定、睡眠不佳、烦躁不安等绝经后症状。控制血压的同时，使用改善相关不适症状的药物显得尤为重要。研究发现，ACEI联合抗抑郁药氟哌噻吨美利曲辛片治疗伴绝经后症状的高血压患者，在改善头晕、焦虑等精神症状的同时，可以更好地控制血压，降低血压变异度[63-64]。

5　中医对绝经后高血压的研究

中医无绝经后高血压病名记载，相关症状散见于“眩晕”“老年血崩”“老年经断复来”“脏躁”“百合病”等病证的记载中。现在将绝经后高血压纳入到中医的“经断前后诸证”的范畴。

5.1古代学者对绝经后高血压的认识我国古代学者在《素问·上古天真论》谓：“七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”；《景岳全书》云：“五脏之阴气非此不能滋，五脏之阳气非此不能发”“女子属阴，以血为主，以肝为先天”；《灵枢·天年篇》曰：“五十岁，肝气始衰”。故祖国医学认为，妇女七七断经之年，肾气渐衰，天癸将绝，冲任亏虚，精血不坚形成阴阳俱虚，不能濡养、温暖其他脏器而出现种种症候：真阴亏损，阳失潜藏，肝阳上亢，故血压升高、头昏、目眩、耳鸣、烦躁易怒、腰痛腿酸。阴亏火旺、心肝失养，则心悸而烦、多怒多啧、情志异常、失眠健忘、潮热汗出。

5.2现代中医学对绝经后高血压的研究现代中医学对绝经后高血压的认识不一而足，大致认为与瘀热互结，肾气亏虚，肝失疏泄等相关[65]，还有部分学者认为与天癸衰少，肝肾阴阳失调，阴阳升降无序，冲任亏虚，精血不足气血逆乱有关[65]。目前中医关于绝经后高血压机制认为肝肾阴虚，尤为肾虚，为发病之本，而兼及脾，心，肝；单纯阳虚较为少见，常是阴损及阳，而致阴阳两虚，偏于阳虚为主的证候；肝阳上亢亦由肝肾阴虚，阳失潜藏，亢逆于上所致，阴虚为本，阳亢为标。

5.3中医治疗绝经后高血压的原则中医治疗绝经后高血压以虚则补之，实则泻之，平衡阴阳，调整血气为基本原则。国内许多研究使用中药方剂联合降压药物治疗绝经后高血压。加味逍遥丸联合缬沙坦治疗能显著降低血压和改善动脉硬化[66]。补肾活血方药配合氯沙坦治疗女性更年期高血压可以显著降低血压，无明显不良反应[67]。中药方剂联合降压药物虽然有较好的临床疗效，但由于纳入患者样本量小，在研究质量控制方面不足[68]，因此需要大样本的临床试验证实。

总而言之，随着我国进入老龄化社会，绝经后高血压的患病人数呈逐渐上升趋势。女性高血压具有多因素、特殊机制、低控制率的性别特征，其发病、治疗、预后和男性有差异，因此需要从绝经后高血压的自身特点出发，提出更加适宜的治疗方案。

本文文献检索策略：

计算机检索中国知网、维普网、万方数据知识服务平台、PubMed、EMBase、Cochrane Library建库至2015年7月，以“高血压 OR hypertension OR high blood pressure”AND“绝经 OR 更年期 OR menopause OR postmenopause”为检索策略，检索关于绝经后高血压的临床研究。

作者贡献：赵旭、余静进行资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；余静进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：贾萌萌)

Research Progress of Hypertension in Postmenopausal Women

ZHAOXu，YUJing.DepartmentofHypertension，LanzhouUniversitySecondHospital，Lanzhou730030，China

Correspondingauthor：YUJing，DepartmentofHypertension，LanzhouUniversitySecondHospital，Lanzhou730030，China；E-mail：yujing2304@126.com

As a globally concerned public health problem，hypertension severely affects patients′ quality of life.The hypertension of women after one-year physiological menopause is called postmenopausal hypertension.With the decreasing of estrogen levels，postmenopausal hypertension is in an increasing tendency，and hypertension is a main risk factor of women cardiovascular disease.Therefore，the key factor of preventing cardiovascular events is to improve the awareness and management of postmenopausal hypertension.The paper reviews the research progress in the cause of disease，pathogenesis and therapeutic method so as to improve postmenopausal women′s awareness of postmenopausal hypertension.

Hypertension；Postmenopause；Femininity

国家自然科学基金资助项目(81270332)

730030甘肃省兰州市，兰州大学第二医院高血压病科

余静，730030甘肃省兰州市，兰州大学第二医院高血压病科；E-mail：yujing2304@126.com

R 544.1 R 339.34

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.26.024

2015-12-06；

2016-06-20)