全胰腺切除术后患者血糖特点、并发症及治疗的研究进展

周 迎，赵维纲

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科，北京 100730

·综 述·

全胰腺切除术后患者血糖特点、并发症及治疗的研究进展

周 迎，赵维纲

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科，北京 100730

对于胰腺恶性肿瘤或弥漫性病变、重度慢性胰腺炎患者，目前临床主要采用全胰腺切除术进行治疗，此类人群术后出现胰源性糖尿病，血糖波动大，易出现反复低血糖。术后并发症与血糖水平密切相关，因而良好的血糖控制对于提高患者生存率至关重要。既往对全胰腺切除术后患者的血糖情况，我国仅有少数或个案报道。本文主要阐述全胰腺切除术后患者的血糖特点、相关并发症及治疗的研究进展。

全胰腺切除术；胰腺手术；胰源性糖尿病；血糖控制；术后并发症

ActaAcadMedSin，2016,38(6)：726-730

1935年，Whipple医生第1次描述“部分胰腺十二指肠切除术”，主要用于治疗恶性胰头癌。1944年第1例“全胰腺切除术”由Priestly医生完成[1]。70年代后，由于考虑到部分胰腺切除胰瘘的副作用、扩大淋巴结清扫的可能受益，“全胰腺切除术”得以流行。该术式主要用于弥漫性胰腺实质性疾病、偶发或家族性胰腺癌、伴恶性倾向，多中心或广泛浸润胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞瘤等)、壶腹癌、壶腹周围癌及慢性胰腺炎中晚期疼痛难以忍受患者等[2]。全胰腺切除术患者术后出现胰源性糖尿病。对于全胰腺切除术后患者血糖情况，我国仅有少数或个案报道。本文主要综述全胰腺切除术后患者的血糖特点、并发症及相关治疗的研究进展。

文献检索与筛查

分别以“Total pancreatectomy”、“Pancreatic surgery”、“Postoperative complications”、“Glycemic Control”、“Pancreatic diabetes”、“Continuous glucose monitoring”、“全胰腺切除术”、“连续血糖监测”、“人工胰岛”、“胰源性糖尿病”为检索词，在PubMed、EMBASE数据库、中国生物医学数据库和万方数据库检索， 排除不同数据库中重复和无关文献，通过阅读题目、摘要进行初步入选筛查，通过阅读全文进行再筛查，共获得近5年文献17篇，近5～10年文献5篇，近10年以上文献10篇。对文献进行评价，其中SCI收录期刊影响因子≥2.0者27篇(占82%)，影响因子<2.0者2篇(占6%)，非SCI收录期刊4篇(占12%)。

全胰腺切除术患者血糖特点

胰源性糖尿病为“特殊类型糖尿病”中的一个亚型，2010年美国糖尿病协会将其单独分类为3C型糖尿病[3]。本病指既往无糖尿病史，由于先天性或获得性胰腺疾病所导致的糖代谢异常并达到糖尿病诊断标准的一类疾病(符合1999年国际卫生组织糖尿病诊断标准：出现糖尿病症状，随机血糖≥11.1 mmol/L；或空腹血糖≥7.0 mmol/L；或糖耐量试验中服糖后2 h血糖≥11.1 mmol/L)。胰源性糖尿病病因较多，全胰腺切除术引起的胰源性糖尿病具有其独特性。既往研究提示25%全胰腺切除术后患者血糖波动大、难控制，可出现阶段性的高低血糖交替，主要发生在围术期及胃肠功能尚未恢复时[4]。围术期以高血糖为主，渡过手术应激期、脱离肠外营养后以反复发生低血糖为主[4]。Okabayashi等[5]研究提示在应用极大剂量胰岛素的情况下(107～300 IU/日)，术后4～6 h血糖仍可升至11.1 mmol/L，持续18 h左右，逐渐降至8.3 mmol/L。周迎等[6]回顾32年行全胰腺切除术的21例患者，血糖最高29.06 mmol/L，最低1.52 mmol/L，67%患者出院前平均1个月内发生13次低血糖；Roberts等[7]研究提示72%全胰腺切除术患者术后随访1年内平均每月发生14次低血糖；Epelboym等[8]研究显示全胰腺切除术后随访9个月患者平均每月发生低血糖16次，与部分切除术患者(仅为2次)相比明显增多，但长期随访(通常2年以上)，全胰腺切除术患者血糖总体控制较好，低血糖仍有发生，但频率较前减少。Landoni等[9]一项随访10年的研究提示在胰岛素用量很小的情况下(日需求量30.5 IU，即0.48 U/kg)，88%患者可达正常糖化血红蛋白水平，平均1个月内发生4次低血糖；Dresler等[10]研究提示术后随访(53±8)个月患者空腹血糖 (8.0±1.1) mmol/L，全天血糖(10.9±1.4) mmol/L，仅1例患者偶有低血糖发生(血糖≤2.8 mmol/L)。

胰源性糖尿病血糖波动机制

高血糖机制 主要包括：(1)胰腺β细胞缺乏，导致胰岛素绝对缺乏；(2)胃肠道激素分泌紊乱：全胰腺切除术除切除胰腺外，还包括十二指肠、胆囊、远端胆道、远端胃切除，胃肠道通路改造[2]，可造成胰多肽减少。胰多肽是一种由42个氨基酸组成的多肽，由位于胰头和胰腺钩突的胰岛PP细胞产生，胰多肽合成减少可使肝脏胰岛素受体下调，肝脏葡萄糖合成输出不受抑制，产生肝源性胰岛素抵抗[1]；(3)手术应激：围术期手术创伤、麻醉、疼痛及紧张焦虑的情绪会使机体产生强烈的应激反应，分泌大量的胰岛素拮抗激素(肾上腺皮质激素、儿茶酚胺、生长激素、胰高血糖素等)和各种炎症细胞因子。应激也使机体的分解代谢速度加快，在胰岛素拮抗激素占主导地位的应激状态下，糖异生、糖原分解、蛋白质分解、脂肪分解以及酮体生成等反应显著加强[11]，干扰肝糖原代谢、免疫功能，增加炎症蛋白释放、氧化应激，损伤内皮细胞[12]；(4)过量营养物质补充：观察患者术后饮食状态，全肠外营养通常需数月，后逐渐过渡至高能量(167～209 KJ/kg，10 460～20 920 KJ/d)、大量维生素及钙剂、不含乳糖、多次加餐、低渗配方营养液膳食；因而摄入较多，通常此类患者每日进食至少6餐[10]。

低血糖机制 主要包括：(1)胃肠道功能恢复较慢：由于胃肠道通路改路，大部分患者术后3～12个月出现水样泻，虽体重可逐渐恢复至较好水平，但能量吸收少，血糖升高程度与胰岛素注射剂量不平行[10]；(2)胃肠道激素分泌紊乱：由于远端胃和十二指肠切除，营养物质直接进入小肠，抑胃肽分泌减少，胰高糖素样肽1分泌增多[13]，导致胃肠蠕动加快，血糖吸收速度与外源性胰岛素作用时间不匹配；(3)外分泌功能严重受损：尽管此类患者每日应用大量胰酶及质子泵抑制剂，但仍可有持续性中等程度脂肪泻[10]，胃肠道消化吸收脂肪、蛋白质类物质差；(4)胰腺α细胞缺乏：导致胰高血糖素绝对缺乏；(5)输入过量外源性胰岛素；(6)胰岛素敏感性增加：术后患者长时间禁食，大多脂肪含量明显下降；外周胰岛素结合部位数量增多，血浆胰岛素清除率显著提升，导致胰岛素敏感性明显增加[12]。

相关并发症

围术期并发症 胰腺手术创伤大、手术时间长、肿瘤本身及阻塞性黄疸即可对机体造成巨大影响。术后并发症主要包括感染(脓毒症、感染性休克)、出血、急性肾功能衰竭、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞、心源性休克、心肌梗死、呼吸衰竭(正压通气>48 h、无法脱机)等[14]。既往研究表明当静脉血糖为11.1 mmol/L时，可引起多核白细胞功能下降(抗菌能力、释放化学毒素、吞噬能力)，静脉血糖>11.1 mmol/L可增加术后感染风险[15]。对于全胰腺切除术患者，手术需同时切除脾，因而出现暴发性脓毒血症的风险更高。术后高血糖较常见，但此类患者术后早期轻度的持续高血糖(>7.8 mmol/L)即可产生各种严重的术后并发症(OR=2.9)[16]。Roberts等[7]对24年123例全胰腺切除术患者进行至少12个月的随访，其中24%的患者因脓毒症或术后并发症死亡。刘占兵等[17]回顾性分析412例胰腺切除术患者，研究表明术后空腹血糖>8.3 mmol/L的患者死亡率、术后出血、感染等严重并发症的发生率分别为23.7%、9.7%、15.1%，显著高于术后空腹血糖≤8.3 mmol/L的患者(分别为11.9%、4.0%、6.6%)。

急性并发症 Landoni等[9]随访10年全胰腺切除术后患者，无人因糖尿病酮症酸中毒入院。Watanabe等[18]研究提示仅有2%患者发生糖尿病酮症酸中毒。原因可能为，由于全胰腺切除术后体内缺乏胰高血糖素，脂肪分解减少，酮体生成减少；且此类患者大多营养不良、脂肪储备较少，当体内胰岛素绝对或相对不足时，可供分解的脂肪少，因此较少发生糖尿病酮症或酮症酸中毒[2]。

慢性并发症

微血管并发症：既往研究随访时间为1～10年，因而可能不能全面反映远期并发症情况，但就目前多数文献提示因长期血糖控制较好，微血管并发症发病率较低，与典型1型糖尿病、胰源性糖尿病(慢性胰腺炎等继发)不同。但也有个别文献显示与1型糖尿病无差异[7]。(1)神经病变：包括自主神经病变及周围神经病变。由于此类人群反复出现的高低血糖交替现象仅为阶段性，极少数患者出现有症状的神经病变[10]。(2)视网膜病变：典型胰源性糖尿病患者的背景期视网膜病变情况与1型糖尿病类似[19]，但胰腺切除术后患者仅有1/3出现轻度背景期视网膜病变，与继发糖尿病病程有关，可随病程延长进展，较1型糖尿病患者速度明显减慢[20]。(3)肾脏病变：典型的胰源性糖尿病患者微量蛋白尿、肾小球超滤发生情况与1型糖尿病患者相似，糖尿病肾小球硬化仅有个案报道，无终末期糖尿病肾病报道[21]。但全胰腺切除患者仅有少数因心血管并发症或脓毒症出现慢性肾功能不全，多数患者肾功能正常，且无蛋白尿[10]。

大血管并发症：由于外分泌功能障碍，此类人群胆固醇水平低、热量摄入不足，因而考虑目前暂无相关大血管并发症的证据[22]。

治疗的研究进展

Eshuis等[16]推荐对胰腺切除患者，围术期血糖低于目标范围(7.8 mmol/L)，以减少术后并发症。临床广泛应用胰岛素，除可有效迅速降糖外，亦是重要的抗炎、抗氧化因子。我国围术期主要采用静脉输液同时泵入胰岛素，通过监测指血血糖，每3～4小时调节胰岛素输入量，但血糖控制不佳，研究观察随机血糖>8.3 mmol/L的患者占45%[17]。 Okabayashi等[5]研究提示在重症监护室应用闭环胰岛素泵(人工胰岛-STG22，日本东京NIKKISO公司生产)，术后6 h内血糖可降至目标范围(4.4～6.1 mmol/L)，与常规强化皮下胰岛素治疗进行对比，更能有效改善血糖。脱离肠外营养后我国主要采用小剂量四针强化胰岛素皮下注射降糖治疗(三餐前短效或速效胰岛素，睡前长效胰岛素，每日总剂量约为正常人所需一半以下)[17]，但仍不能避免低血糖发生。治疗上不建议使用二甲双胍，因此类药物抑制肝脏糖异生，可增加外周组织糖分解，造成低血糖。国外近10年主要采用的诊治方法及进展：(1)部分患者餐前可进食单糖或延缓胰岛素注射[23]；(2)胰高血糖素：应用生理剂量胰高血糖素，与一定剂量胰岛素相配合，可增加氨基酸和脂肪糖异生及碳水化合物的利用，有效减少低血糖发生[7]。当发生低血糖时，推荐肌注一定剂量胰高血糖素[24]；(3)胰多肽：通过增加肝糖原合成相关酶的敏感性，以减少胰岛素需求[13]；(4)连续血糖监测： 该仪器由皮下插入电极，感受葡萄糖氧化分解的酶解变化(通过组织液葡萄糖-氧化酶感应器等)，监测组织液中的葡萄糖浓度。但由于组织液和血液中葡萄糖水平有5～15 min的延迟，需要通过多次指血血糖(如三餐前血糖)、同时使用多个感应器进行校正[25]。连续血糖监测可通过设置低血糖报警阈值，及时发现低血糖，以进行干预[14]；(5)闭环胰岛素泵：又称人工胰岛，由皮下胰岛素泵、连续血糖监测、计算控制程序等组成。根据血糖情况，通过各种不同的计算控制程序智能调整胰岛素泵速，目前已进行近10年的试验研究[26]。Hanazaki等[27]研究纳入305例围术期患者，通过闭环胰岛素泵(STG- 22计算控制程序)控制血糖，其中胰腺切除患者67例，术中、术后、围术期平均血糖分别为5.17、5.61和5.39 mmol/L，血糖达标率分别为94%、88%、91%；无患者出现低血糖(<2.2 mmol/L或3.9 mmol/L)，所有患者的血糖控制均较平稳。

预后及展望

全胰腺切除患者病因复杂，因而预后差异较大。Roberts等[7]回顾24年进行全胰腺切除术的123例患者，术后平均生存期为2年，死亡率高达71.5%，死因中恶性病变(癌症)复发者占53.4%，严重的围术期并发症(如脓毒症、胃肠道出血、急性肾功能衰竭、肺栓塞、呼吸衰竭、心源性休克等)占34%。对于长期随访的患者，多为良性胰腺神经内分泌肿瘤、导管内乳头状黏液瘤、慢性胰腺炎等[2]，晚期死亡半数为严重低血糖[28]。因此，除不可控的恶性侵袭性病变外，围术期并发症及长期的血糖控制在患者预后中占有重要地位。但良恶性病因对患者长期的血糖控制并无差异，而不同的良性病因，因病灶均在胰腺，全部切除胰腺后亦对血糖控制无差异，平均糖化血红蛋白可达6.5%[7]。近年很多医疗中心建议在运动后、驾驶中监测指血血糖以加强血糖管理[14]。随着患者对疾病的认知、诊治依从性提高、每日血糖监测的加强(包括连续血糖监测系统)、定期就诊糖尿病中心进行随访，此类胰源性糖尿病的血糖稳定性、低血糖发生情况均较过去明显改善[14]。2013年Roberts等[7]分析术后长期生存的患者(平均随访8.7年)，无人直接死于低血糖。Watanabe等[18]对1990至2013年全胰腺切除术患者进行统计，由于加强了围术期治疗，尤其是强化血糖控制以减少感染风险，术后2年内死亡率降至44%，3年生存率64%，5年生存率48%，年龄之间无差异。

技术前沿方面，国内尚未引进胰高血糖素、胰多肽等治疗方案，有待进一步探索。国外已开始对部分此类患者进行临床试验阶段的自体胰岛细胞移植(通过肝门静脉输注或将残余胰岛移植至腹腔)，此治疗手段为全胰腺切除术患者的并发症控制及预后扩建了新的平台[29]。主要应用于慢性胰腺炎(占86%)及严重胰腺手术并发症患者、广泛远端胰腺切除、残存胰腺有高危因素者(胰瘘等)[30]。术后大部分患者可脱离胰岛素治疗，血糖平稳[31]。但禁用于多中心胰腺肿瘤、弥漫性胰腺实质性疾病、恶性胰腺肿瘤残留病灶、多发内分泌肿瘤等[32]。因而，尚不能使大多数患者收益，仍有待进一步探索。此外，闭环胰岛素泵的研究持续进展，2015年，Thabit等[33]首次在自由家庭生活环境(未限制饮食、运动、旅行等，非远程、密切监测情况下)，对持续佩戴12周闭环胰岛素泵的成年1型糖尿病患者进行观察，提示可有效控制血糖，日后该智能控制系统有望应用于全胰腺切除术患者，加强血糖控制。

综上，全胰腺切除术后患者出现胰源性糖尿病，血糖短期内波动大、难控制，后可维持在相对稳定水平，但仍有低血糖发生。良好的血糖控制对减少并发症、提高生存率及生活质量至关重要，未来有望通过连续血糖监测、闭环胰岛素泵、自体胰岛细胞移植等多种方法进行操控。

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Advances in Glycemic Characteristics， Complications， and Treatment forPatients Undergoing Total Pancreatectomy

ZHOU Ying， ZHAO Wei-gang

Department of Endocrinology， PUMC Hospital， CAMS and PUMC， Beijing 100730， China

ZHAO Wei-gang Tel： 010- 69151569， E-mail： xiehezhaoweigang@163.com

Total pancreatectomy has been mainly used to treat malignant diseases of the pancreas， di-ffuse ductal involvement， and severe chronic pancreatitis. Patients may develop pancreatic diabetes after the surgery， in whom the glucose levels fluctuate widely and are hard to control， which increases the incidence of recurrent hypoglycemia. Postoperative complications are closely associated with the glucose levels. Thus， tighter glycemic management is essential for increasing the survival of these patients. Few cases have been discribed in China. In this article， we reviewed the blood glucose features， peri- and post-operative complications， and clinical treatment for patients undergoing total pancreatectomy.

total pancreatectomy； pancreatic surgery； pancreatic diabetes； glycemic control； postoperative complications

赵维纲 电话：010- 69151569，电子邮件：xiehezhaoweigang@163.com

R58

A

1000- 503X(2016)06- 0726- 05

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.06.017

2016- 06- 16)