自身免疫性胰腺炎的不同分型及其诊治进展

赵一晓，吕 红

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化科，北京 100730

·综 述·

自身免疫性胰腺炎的不同分型及其诊治进展

赵一晓，吕 红

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化科，北京 100730

自身免疫性胰腺炎(AIP)是一种特殊类型的慢性胰腺炎，是由自身免疫介导，伴有胰腺肿大及胰管不规则狭窄，病理特征主要为胰管纤维化及伴有IgG4阳性的淋巴浆细胞浸润。不同分型的AIP病情特征不尽相同，对其认识尚在起步阶段。本文主要综述不同分型AIP的历史、临床表现、诊断标准及相关治疗等进展，为诊治提供新依据。

自身免疫性胰腺炎；分型；诊治进展

ActaAcadMedSin，2016,38(6)：731-734

分型及历史

历经近半个世纪从认知到了解的过程，自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)已越来越被消化领域的研究者所关注，随着AIP分型概念的提出，其研究日渐成为新的关注点。

Ⅰ型AIP 早期发现的AIP即为Ⅰ型AIP的前身。早在1961年，Sarles等[1]首先认识了一种以合并梗阻性黄疸和高球蛋白血症为特点的特殊类型的慢性胰腺炎，称之为“自发性慢性胰腺炎”，推测其机制与自身免疫相关，被后人看作是AIP前身，但因种种原因其研究一度被搁置。直到1991年，Kawaguchi等[2]描述了此病的组织病理学特点：间质纤维化及浆细胞浸润，伴腺泡萎缩。1995年，Yoshida等[3]首先提出了AIP的概念，并发现AIP存在血清γ球蛋白或IgG水平升高、自身抗体、胰腺弥漫肿大等特征。事实上，这几乎涵盖了后来被定义为Ⅰ型AIP的全部临床特点，并被沿用至今。此后，Hamano等[4]于2001年发现AIP患者可有IgG4水平升高，这成为对AIP的有力补充，之后也被归属在Ⅰ型AIP中。

Ⅱ型AIP 在AIP概念被正式提出后，其研究受到瞩目。随着认识加深，研究者发现了另外一种与自身免疫相关的非酒精性慢性胰腺炎的病理类型。1997年，Ectors等[5]首次描述其组织学特点为“慢性胆管破坏性胰腺炎”。Ⅱ型AIP被称为特发导管中心性慢性胰腺炎[6]，其组织学标志为粒细胞上皮损伤[6- 8]。

人们逐渐认识到，Ⅰ型AIP和Ⅱ型AIP不仅组织学特点不尽相同，其临床特点也存在诸多差异，有效的分型将不同程度地影响临床治疗策略。

临床特点

AIP临床表现复杂多样，且缺乏特异性，两种类型AIP间无差别。最常见的临床表现为梗阻性黄疸，伴或不伴轻度上腹部疼痛。少数患者会出现新发糖尿病、胰腺功能不全及体重减轻等。但上述症状也可出现在胰腺癌患者中，部分患者甚至只能通过术后病理确诊，故AIP与胰腺癌的鉴别诊断具有特殊意义，且应始终贯穿于AIP诊治全过程。

Ⅰ型和Ⅱ型AIP从流行病学、血清学、其他器官受累等方面表现出不同程度差异性。Ⅰ型AIP主要累及人群为50～70岁的亚洲男性[9]。而Ⅱ型AIP发病年龄在40～50岁，与性别无相关性，主要累及欧美人群。目前认为，Ⅰ型AIP为IgG4相关疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)累及胰腺的表现，伴有血清IgG4水平的升高，合并其他器官受累，如邻近胆管狭窄、涎腺炎、腹膜后纤维化及间质性肾炎。Ⅱ型AIP没有或很少有IgG4阳性浆细胞浸润，往往不伴血清IgG4水平的升高，常常不伴其他器官受累。胰腺本身的影像学特点无差异，均表现为以下3种形式：弥漫型、局灶型和多发型。其中，弥漫型最为常见。有研究显示Ⅱ型AIP与炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎存在一定的关联性[9]。与Ⅱ型AIP相比，Ⅰ型AIP复发更常见。考虑到Ⅱ型AIP在世界范围内报道相对较少，仍需更多的研究来明确该亚型的特点。

诊 断

AIP诊断标准的演变折射出人们对其认知不断深入和完善的过程。亚太地区，尤其是日本对AIP的认识较早，研究更为深入，包括诊断标准的不断推出，也从另一侧面显示出AIP的地域研究推广过程。AIP的首个诊断标准是在2002年，由日本胰腺学会(Japan Pancreas Society，JPS)提出，并于2006年进行了补充修订[10]。该标准主要从血清学、影像学、组织学3个方面对AIP进行了定义，强调影像学表现。但仍需排除胰腺和胆道等恶性肿瘤。随后，美国Mayo Clinic推出了HISORt(Histology，Imaging，Serology，Other Organ Involvement，and Response to Steroid)标准，该标准更加强调组织学诊断，并将胰腺外表现、对激素治疗有反应列入诊断标准[11]。2008年，日本和韩国共同制定了亚洲标准[12]，该标准将试验性激素治疗作为可选择性标准列出，且不包括胰腺外脏器受累。虽然AIP的诊断标准较多，但均未提及不同分型AIP的诊断。上述诊断标准均定义的是Ⅰ型AIP。

直到2011年，IAP发表了国际共识(International Consensus Diagnostic Criteria，ICDC)，该共识首次为AIP的两种亚型提供诊断标准，Ⅰ型AIP从影像学、血清学、其他器官受累、组织病理学及对激素的治疗反应5个方面进行定义，而Ⅱ型AIP的诊断标准不包括血清学，该标准强调了血清IgG4水平对在诊断Ⅰ型AIP时的地位；为提高诊断特异性，血清学依据不包括总IgG水平或自身抗体如抗核抗体、类风湿因子等；ICDC严格限制了AIP胰腺外器官受累的影像学证据，仅包含近端胆管狭窄、腹膜后纤维化、对称性唾液腺肿大、肾损害；而Ⅰ型AIP更常出现胰腺外器官受累，甚至有人认为Ⅰ型AIP是IgG4-RD在胰腺的表现形式；从影像学表现的角度出发，AIP与胰腺癌的鉴别诊断更加重要；AIP胰腺外器官受累的影像学特征可以是非特异性的，保持诊断的高度特异性远比增加敏感性更重要；诊断不清时，该指南推荐使用泼尼松0.6～1.0 mg/(kg·d)，2周后通过评估胰管狭窄、胰腺弥漫肿大的改善情况评价其对激素治疗的反应[13]。由于ICDC诊断流程过于复杂，而Ⅱ型AIP在日本非常罕见，2011年，日本学者根据ICDC中Ⅰ型AIP的诊断标准重新提出了JPS2011[14]。Tabata等[15]的研究证实了在众多标准中，ICDC及JPS2011诊断的特异性最高(95%)，具有较高的临床应用价值。

治 疗

初始治疗 尽管有约30%的AIP可自发缓解，仍推荐有症状的患者接受激素诱导治疗。Ⅰ型及Ⅱ型AIP均可使用激素诱导缓解，2013日本专家共识推荐初始治疗剂量为泼尼松0.6 mg/(kg·d)，维持2～4周，随后每1～2周减量5 mg；根据临床表现、血清IgG4水平、肝酶水平及复查影像学评估疗效，决定下一步诊疗计划[16]。Mayo Clinic推荐使用泼尼松40 mg/d，初始剂量维持4周，若治疗后有显著的临床和影像学改善，每周减量5 mg，共11周[17]。而维持治疗方面，日本推荐诱导缓解后使用2.5～5 mg/d的低剂量激素维持，疗程须满3年[16]。而美国的梅奥标准认为长期使用激素的风险超过了收益，并不推荐小剂量激素维持[17]。另外，有研究证实激素冲击治疗的Ⅰ型AIP患者较口服激素者5年无复发生存期差异有统计学意义[18]。然而，在胰腺弥漫肿胀患者中，激素冲击治疗可有效预防病情复发(P=0.046)[18]。虽然该研究并未明确对AIP分型，但激素冲击疗法为AIP治疗提供了新思路。

复发治疗 复发一般发生在激素治疗后3年，关于复发比例的报道不同(40%～71%)[19]。在梅奥诊所的一项研究中，78例Ⅰ型AIP患者接受了为期42个月的随访，47%患者有症状上的复发，3年累计复发率59%[20]。因Ⅱ型复发率较低，故未对Ⅱ型AIP进行特别研究。

激素：复发的治疗首选激素，2013年日本专家共识指出复发患者可使用激素治疗，剂量与初次诱导缓解时相同，但是激素减量速度要更慢[16]。

免疫抑制剂：尽管欧洲及美国指南建议使用硫唑嘌呤。但是目前硫唑嘌呤的疗效无循证医学证据证实。美国一项研究共纳入51例复发患者，其中24例再次使用激素诱导，另外27例予激素联合免疫抑制剂(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤及霉酚酸酯)治疗，两组患者的无复发生存期基本一致(P=0.23)[21]。Schwaiger等[22]的研究利用AIP模型小鼠，用环孢素A、雷帕霉素和硫唑嘌呤诱导缓解，证实环孢素A及雷帕霉素可以显著降低病情严重性，而硫唑嘌呤无效果。上述研究均提示硫唑嘌呤的有效性仍需进一步判断。可以推断，环孢素A和雷帕霉素通过不同路径发挥其抗炎作用，可能与AIP的发病机制相关。未来也许这两种免疫抑制剂会为难治性或复发性AIP患者带来福音，目前仍需更多临床研究证实其有效性及可行性。

生物制剂：有研究显示，对激素及免疫抑制剂耐药患者应用利妥昔单抗诱导后83%达到诱导缓解且维持治疗过程中未出现复发[23]。由此可知，利妥昔单抗是除了激素外唯一能诱导AIP缓解的药物。利妥昔单抗是CD20单克隆抗体，其诱导缓解及维持IgG4相关疾病的作用已经被证实[23]。它可以通过结合细胞表面抗原CD20消除B细胞的单克隆抗体。浆细胞表面不表达CD20，利妥昔单抗不会清除浆细胞。浆细胞分为长寿及短寿型，短寿浆细胞由CD20+B细胞持续再生，短寿浆细胞与自身免疫性疾病中自身抗体的产生有关[24]。利妥昔单抗通过降低有分泌功能的成纤维细胞的表型阻止胶原持续沉积，从而达到对IgG4-RD纤维化的干预[25]。

综上，尽管关于AIP的临床认识、诊断、治疗均取得了重大进展，但仍需有更多的研究解决目前面临的问题，如：对不同类型AIP的诊断经验不足；缺乏免疫抑制剂及生物制剂治疗难治性AIP的国内临床试验。

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Autoimmune Pancreatitis：Typing，Diagnosis，and Treatment

ZHAO Yi-xiao，LÜ Hong

Department of Gastroenterology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

LÜ Hong Tel：010- 69158734，E-mail：honglv2006@hotmail.com

Autoimmune pancreatitis (AIP)，a special type of chronic pancreatitis，is autoimmune-mediated and can be accompanied by swelling of the pancreas and irregular stenosis of the pancreatic duct. The main pathological features are fibrosis of pancreatic duct with IgG4-positive lymphoplasmacytic infiltration. Different typing methods of AIP can have differerent disease conditions. This paper reviews the history，clinical presentation，diagnostic criteria，and treatment of different AIP types to provide a new basis for the diagnosis and treatment.

autoimmune pancreatitis；types；advances in diagnosis and treatment

吕 红 电话：010- 69158734，电子邮件：honglv2006@hotmail.com

R576

A

1000- 503X(2016)06- 0731- 04

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.06.018

2016- 07- 15)