女性脊髓损伤后高催乳素血症的研究进展①

英小倩，张军卫,2



女性脊髓损伤后高催乳素血症的研究进展①

英小倩1，张军卫1,2

[摘要]部分非妊娠期女性脊髓损伤患者伤后出现与妊娠无关的血浆催乳素水平升高，表现为不同程度的月经异常、溢乳；部分男性脊髓损伤后也会出现。这种高催乳素血症与脊髓损伤的节段及损伤程度无关，且持续时间各不相同。脊髓损伤后催乳素增高及闭经可能与伤后对促甲状腺激素释放激素反应增强有关。另外，胸部损伤、垂体挫伤、脑内啡肽升高、脊髓神经通路的刺激、应激等都是可疑因素。溴隐亭治疗可能有效。

[关键词]脊髓损伤；女性；高催乳素血症；综述

[本文著录格式]英小倩，张军卫.女性脊髓损伤后高催乳素血症的研究进展[J].中国康复理论与实践,2016,22(3):290-292.

CITED AS:Ying XQ,Zhang JW.Hyperprolactinemia in female patients with spinal cord injury(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2016,22(3):290-292.

作者单位：1.首都医科大学康复医学院，北京市100068；2.中国康复研究中心北京博爱医院脊柱脊髓外科，北京市100068。作者简介：英小倩(1987-)，女，汉族，山东临沂市人，硕士研究生，主要研究方向：脊柱脊髓损伤。通讯作者：张军卫，男，副教授，硕士研究生导师，主要研究方向：脊柱脊髓损伤。E-mail:13910158172@163.com。

近年来，脊髓损伤的发生率明显增加，其中大部分是男性，发病年龄逐渐增长[1]。脊髓的横贯性损伤导致损伤平面以下出现不同程度的感觉、运动、自主神经功能等障碍，严重者可当场死亡；伤后的心理、经济及社会压力也给患者及其家庭带来极大的痛苦。由于女性患者相对较少，骨科或神经科早期多注重于脊髓损伤的病因、并发症的治疗，但鲜少关注女性伤后高催乳素血症(hyperprolactinemia,HPRL)及其相关症状[2-8]。

1发病率

HPRL在普通人群中的发病率不详。Miyai等报道，HPRL在普通人群中的发病率是0.6％(除外妊娠及药物引起)[9]。未检索到国内HPRL流行病学资料，也鲜少有文献提及脊髓损伤后HPRL。Berezin等小样本调查，女性脊髓损伤后HPRL发病率为9.8％，共6例[10]。这6例患者都为创伤导致的脊髓损伤且节段不全相同，但筛选标准不详，且其中1例脊髓损伤前处于妊娠状态，2例为产后不久，女性脊髓损伤后HPRL发病率还有待研究。

2相关因素及发病机制

催乳素由腺垂体催乳素细胞合成并分泌，作用于乳腺、卵巢、睾丸、前列腺等器官，对人体有重要意义。在胎儿发育过程中，催乳素细胞是腺垂体上最后出现的细胞；由于母体内雌激素的影响，新生儿时期催乳素细胞较多，随着雌激素水平的降低，催乳素细胞数目迅速减少。妊娠期及哺乳期催乳素细胞增生，多次经产妇垂体重量增加。催乳素沿下丘脑-垂体-靶器官轴作用于人体，下丘脑和垂体之间存在经典的下丘脑-垂体门脉系统，腺垂体除有一些交感神经纤维沿血管分布外，无直接的神经支配[11]。

催乳素呈脉冲式分泌，约95 min一次脉冲，血浆浓度随之改变。基础状态下，血催乳素水平小于20 ng/ml，男性略低于女性；生理刺激下，催乳素水平一般不超过80 ng/ml，少数可超过200 ng/ml。催乳素分泌还存在睡眠觉醒周期：催乳素于入睡后1～2 h开始增加，慢波睡眠相大量分泌，醒后30～90 min迅速下降[12-13]。

催乳素的生理性分泌受下丘脑分泌的催乳素释放因子(prolactin releasing factor,PRP)和催乳素释放抑制因子(prolactin inhibitory factor,PIF)的双重调节，PRF和PIF作用于腺垂体，分泌的催乳素直接作用于靶细胞或者靶器官，调节生长发育和物质代谢、乳腺发育和泌乳、性腺功能，并参与应激反应。正常情况下以PIF的抑制作用为主。促进催乳素分泌的主要有促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH)、雌激素、抗利尿激素、催产素及血管活性肠肽[2,14-15]。此外，参与运动、妊娠、疼痛、应激、乳头刺激、产褥期等状态下乙酰胆碱、血管紧张素Ⅱ、内源性阿片肽、缓激肽、胃泌素等对催乳素释放也有不同程度的刺激作用。

病理状态下，颅内占位性病变(尤其是下丘脑及垂体病变)、头面部外照射、炎症和肉芽肿性疾病、甲状腺功能减退、肝肾功能障碍、药物等都可引起HPRL[16-18]。离体实验表明，多巴胺作用于腺垂体可抑制腺苷酸环化酶，环磷酸腺苷(cAMP)减少，抑制催乳素释放[19]。慢性肾功能衰竭和肝硬化可导致催乳素中度升高。此外，胸壁刺激，如外伤，特别是乳头、乳房区域的刺激可引起中枢血管活性肠肽(VIP)分泌增多，从而介导催乳素升高。部分非脊髓损伤HPRL患者不能发现任何原因，被称为“特发性HPRL”，其中可能有尚无影像学改变的微腺瘤形成，也有可能是催乳素分泌调节障碍[2,9]。

Berezin等对1976年～1986年就诊的61例15～50岁女性创伤性脊髓损伤患者进行筛选，6例20～34岁，损伤节段为T4、T4、T4、T6、T12、L5，且伤前月经正常的患者表现为闭经-泌乳综合征，催乳素水平升高(58～245 ng/ml)。对6例患者的资料进行分析，T4和T6水平损伤患者催乳素水平较T12水平损伤患者高，L5水平更低，认为脊髓损伤水平可能决定HPRL程度；妊娠和产后患者，尤其是催乳素细胞增生旺盛时，更容易出现闭经-泌乳症状；其中2例患者在未用药物干预的条件下，催乳素水平逐渐降低，分别于6个月和12个月后恢复正常；泌乳症状消失后月经再次出现[10]。Rutberg等对16例不同节段及不同损伤程度的女性脊髓损伤患者进行研究，也发现闭经与脊髓损伤后催乳素水平有关，但催乳素水平与脊髓损伤程度无关[20]。

Yarkony等报道4例19～30岁胸髓损伤且出现泌乳和/或闭经的女性患者，4例患者分别在伤后1～5个月出现泌乳症状，其中3例同时闭经，血清催乳素不同程度增高；另1例于伤后5个月泌乳，但无催乳素升高，也无闭经症状，泌乳量逐渐减少，持续22个月后消失。分析患者资料，4例患者受伤原因、损伤平面完全不同，损伤程度不完全相同，持续时间1～34个月(1例28岁轻微催乳素升高患者，伤后34个月仍持续泌乳)，随后恢复正常，妊娠患者除外。在治疗过程中，1例患者服用已知的能引起催乳素升高的药物后，催乳素正常，但泌乳症状较明显，停药后症状消失；另外3例停药后症状持续。他们推测，女性对引起泌乳药物的敏感性在脊髓损伤后可能提高，泌乳开始时可能是由药物触发，泌乳持续则另有其他因素[1]。

Huang等研究脊髓损伤后下丘脑-垂体-卵巢轴与下丘脑-垂体-甲状腺轴变化时，以无颅脑创伤和呼吸衰竭、既往无内分泌疾病、生化指标正常等为指标，选出16例年龄19～44岁、伤后1～13年的女性创伤性脊髓损伤患者，脊髓损伤水平C6～L1。5例原月经正常的患者伤后闭经1～12个月，9例正常行经，其中2例于青春期患病的患者初潮未延迟；9例患者伤后经量减少；3例血清催乳素明显升高。予TRH 400 μg静脉注射，平均催乳素水平降低程度较对照组无显著性差异，但4例对TRH反应增强，推测催乳素升高及闭经可能与伤后对TRH反应增强有关[21]。

胸部损伤(如骨折)、垂体挫伤、脊髓休克期脑内啡肽的升高[22]、脊髓神经通路的刺激，也可能是导致催乳素升高及闭经-泌乳的原因。有些文献报道，胸壁骨折或手术患者术后早期可有一过性血清催乳素升高，随后明显降低；一段时间后可见催乳素轻微升高。前次升高原因不明，可能与应激与精神状态有关，随后的轻微升高可能与乳房周围神经刺激有关[23-27]。创伤后应激可能是导致脊髓损伤后HPRL的重要原因。护理过程中擦拭胸壁也可能有影响[28]。另有文献猜测，受伤过程中垂体震荡是HPRL的重要原因之一[29]。

3治疗及效果

在已检索到的文献中，只有Berezin等对脊髓损伤患者予不同剂量溴隐亭治疗6～8周。其中催乳素水平最高的患者(245 ng/ml)用药6周，催乳素水平相对较低者(138 ng/ml)同等剂量治疗8周，闭经、泌乳持续时间相同(12个月)；催乳素水平相近的患者(135 ng/ml和138 ng/ml)，用药剂量大、时间长的患者闭经维持时间短(8个月和12个月)；催乳素水平最低的2例患者(58 ng/ml和72 ng/ml)未经药物治疗，在不同时间后也都恢复正常，2例中催乳素水平略高者持续时间长，略低者短(6个月和12个月)；但若比较闭经、泌乳症状持续时间相同的患者血清催乳素水平，用药患者的催乳素水平是非用药患者的2～3倍。认为溴隐亭治疗脊髓损伤后HPRL有效，但效果可能不如垂体瘤等引起的效果好[10,30-37]。由于这一研究只有6例，可靠性尚待研究。

4问题及展望

目前对于女性脊髓损伤后HPRL的研究尚不完善，入组研究对象的筛选标准各不相同，同类研究间的可比性较差。Yarkony等的研究对4例患者的脊髓损伤节段、头颅MRI、并发损伤、应用药物及停用药物后的反应、产孕情况等方面进行报道，但未提及受伤机制、肾功能、脊髓损伤程度、并发症等[1]。Berezin等以性激素检查组项、头颅CT和眼科检查为筛选标准，对导致脊髓损伤机制、是否并发胸壁损伤、肝肾功能、是否应用能引起催乳素升高的药物、受伤多久后开始入组等都也未提及[10]。Rutberg等的研究筛选指标较前两者严谨，但也存在缺陷[20]。此外，部分患者可能死于早期并发症、入组病例少、筛选年龄范围小、筛选流程的先后顺序、抽取血液样本的时间、是否考虑月经量的改变等都可影响脊髓损伤后HPRL研究的准确性[38-39]。Kleinberg等曾对235例泌乳的非脊髓损伤患者进行筛查，其中222例是女性，有超过40％的女性无明显病因而被诊断为“特发性HPRL”，对特发性HPRL患者与脊髓损伤患者之间进行对照研究，可能会有助于找出相关因素[40]。

总之，针对脊髓损伤后HPRL研究在完善筛选标准、增加样本量等方面都有待改善。对脊髓损伤程度、并发症、用药情况、佩戴胸腰支具、应激等对PRL分泌的影响，需要进一步研究。

[参考文献]

[1]Yarkony GM,Novick.AK,Roth EJ,et al.Galactorrhea :a complication of spinal cord injury[J].Arch Phys Med Rehabil,1992,73(9):878-880.

[2]潘长玉,金文胜.临床内分泌学[M].上海:上海科学技术出版社,2012:176-185.

[3]Wang YH,Huang TS,Lien IN.Hormone changes in men with spinal cord injuries[J].Am J Phy Med Rehabil,1992,71(6):328-332.

[4]Huang TS,Wang YH,Lien IN.Suppression of the hypothalamus-pituitary somatotrope axis in men with spinal cord injuries[J].Metabolism,1995,44(9):1116-1120.

[5]Comarr AE.Observations on menstruation and pregnancy among female spinal cord injured patients[J].Paraplegia,1966,3(4):263-272.

[6]Ohry A,Peleg D,Goldman J,et al.Sexual function,pregnancy and delivery in spinal cord injured women[J].Gynecol Obstet Invest,1978,9(6):281-291.

[7]Nygaard I,Bartscht KD,Cole S.Sexuality and reproduction in spinal cord injured women[J].Obstet Gynecol Surv,1990,45(11):727-732.

[8]Anderson CJ,Mulcahey MJ,Vogel LC.Menstruation and pediatric spinal cord injury[J].J Spinal Cord Med,1997,20(1):56-59.

[9]Miyai K,Ichihara K,Kondo K,et al.Asymptomatic hyperprolactinaemia and prolactinoma in the general population-mass screening by paired assays of serum prolactin[J].Clin Endocrinol(Oxf),1986,25(5):549-554.

[10]Berezin M,Ohry A,Shemesh Y,et al.Hyperprolactinemia,galactorrhea and amenorrhea in women with a spinal cord injury[J].Gynecol Endocrinol,1989,3(2):159-163.

[11]陈家伦.下丘脑的解剖、组织学.临床内分泌学[M].上海:上海科技出版社,1979:26-31.

[12]程志平.内分泌生理学[M].北京:人民卫生出版社,1984:42-85.

[13]Johnson LR.Essential Medical Physiology[M].San Diego:Raven Press,1992:539-711.

[14]李洁,刘群.高催乳素血症的病因和病因诊断[J].实用妇产科杂志,2007,23(2):67-69.

[15]张慧琴,冯云.高催乳素血症的临床表现及诊断[J].实用妇产科杂志,2007,23(2):69-71.

[16]Vidal S,Horvath E,Syro LV,et al.Prolactin-producing pituitary adenoma associated with prolactin cell hyperplasia[J].Endocr Pathol,2002,13(2):157-165.

[17]喻东山,余琳.精神药物和高催乳素血症[J].中国新药和临床杂志,2004,23(12):893-896.

[18]潘长玉.中华内科学[M].北京:人民卫生出版社,1999:2983-3000.

[19]Porter TE,Grandy D,Bunzow J,et al.Evidence that stimulatory dopamine receptors may be involved in the regulation of prolactin secretion[J].Endocrinology,1994,134(3):1263-1268.

[20]Rutberg L,Fridén B,Karlsson AK.Amenorrhoea in newly spinal cord injured women:an effect of hyperprolactinaemia?[J].Spinal Cord,2008,46(3):189-191.

[21]Huang TS,Wang YH,Lai JS,et al.The hypothalamus-pituitary-ovary and hypothalamus-pituitary-thyroid axes in spinal cord-injured women[J].Metabolism,1996,45(6):718-722.

[22]Yaksh TL.Opioid receptor systems and the endorphins:a review of their spinal organization[J].J Neurosurg,1987,67(2):157-176.

[23]Herman V,Kalk WJ,de Moor NG,et al.Serum prolactin after chest wall surgery:elevated levels after mastectomy[J].J Clin Endocrinol Metab,1981,52(1):148-151.

[24]Morley JE,Dawson M,Hodgkinson H,et al.Galactorrhea and hyperprolactinemia associated with chest wall injury[J].J Clin Endocrinol Metab,1977,45(5):931-935.

[25]Macfarlane IA,Rosin MD.Galactorrhoea following surgical procedures to the chest wall:the role of prolactin[J].Postgrad Med J,1980,56(651):23-25.

[26]Desborough JP.The stress response to trauma and surgery[J].Br J Anaesth,2000,85(1):109-117.

[27]Blankstein J,Reyes FI,Winter JS,et al.Endorphins and the regulations of the human menstrual cycle[J].Clin Endocrinol(Oxf),1981,14(3):287-294.

[28]To WW,Wong MW.The relationship of physical trauma and surgical stress to menstrual dysfunction[J].Aust N Z J Obstet Gyneaecol,2000,40(1):48-53.

[29]La Fountaine MF,Toda M,Testa A,et al.Suppression of serum prolactin levels after sports concussion with prompt resolution upon independent clinical assessment to permit return-to-play[J].J Neurotraum,2015-10-06.[Epub ahead of print]

[30]李艳,谢玉翠.高催乳素血症60例临床分析[J].山西职工医学院学报,2012,22(4):4-6.

[31]宁飞燕.特发性高催乳素血症84例治疗分析[J].临床和实验医学杂志,2006,5(11):1772.

[32]Becker KL.Principle and Practice of Endocrinology and Metablism[M].Philadelphia:JB Lippincott Company,1990:125-139.

[33]李萍,刘国梁.垂体瘤的分类及早期诊断[J].中国实用内科杂志,2002,22(5):257-260.

[34]Arafah BM,Nasrallah MP.Pituitary tumors:pathophysiology,clinical manifestations and management[J].Endocr Relat Cancer,2001,8(4):287-305.

[35]Molitch ME,Elton RL,Blackwell RE,et al.Bromocriptine as primary therapy for prolactin-secreting macroadenomas:results of a prospective multicenter study[J].Clin Endocrinol Metab,1985,60(4):698-705.

[36]Bevan JS,Webster J,Burke W,et al.Dopamine agonists and pituitary tumor shrinkage[J].Endocr Rev,1992,13(2):220-240.

[37]汤正义.垂体催乳素瘤的临床诊断和治疗[J].中华内分泌代谢杂志,2008,24(5):584-586.

[38]Anderson CJ,Mulcahey MJ,Vogel LC.Menstruation and pediatric spinal cord injury[J].Spinal Cord Med,1997,20(1):56-59.

[39]李丽.女性不孕症与泌乳素的关系[J].实验与检验医学,2012,30(6):627-628.

[40]Kleinberg DL,Noel GL,Frantz AG.Galactorrhea:a study of 235 cases,including 48 with pituitary tumors[J].N Engl J Med,1977,296(11):589-600.

Hyperprolactinemia in Female Patients with Spinal Cord Injury(review)

YING Xiao-qian1,ZHANG Jun-wei1,2
1.Capital Medical University School of Rehabilitation Medcine,Beijing 100068,China;2.Department of Spine Surgery,Beijing Bo'ai Hospital,China Rehabilitation Research Center,Beijing 100068,China

Correspondence to ZHANG Jun-wei.E-mail:13910158172@163.com

Abstract:Some female spinal cord injured patients may present a raise of serum prolactin which is irrelevant with pregnancy,and results in irregular menstruation and galactorrhea.Hyperprolactinemia may even happen in men after spinal cord injury.This kind of hyperprolactinemia does not relate with the level or severity of spinal cord injury,and maintains for various time.The hypersensitivity to thyrotropin-releasing hormone may relate to the elevatory serum prolactin and amenorrhea.In addition,there are some suspicious factors,such as chest wall injury,pituitary body contusion,enkephalins increasing,the stimulation of spinal neural pathways,stress,and so on.Bromocriptine has been tried for it.

Key words:spinal cord injury;female;hyperprolactinemia;review

(收稿日期：2015-12-28修回日期：2016-02-01)

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2016.03.011

[中图分类号]R651.2

[文献标识码]A

[文章编号]1006-9771(2016)03-0290-03