语言半球优势与Theta爆发式经颅磁刺激治疗卒中后失语①

何维佳，李月裳，梁慧康，梁浩云，黄家星



语言半球优势与Theta爆发式经颅磁刺激治疗卒中后失语①

何维佳1，李月裳2，梁慧康1，梁浩云1，黄家星1

[摘要]语言的大脑半球优势影响卒中后失语症的恢复。在语言功能重建过程中，半球优势呈动态变化。Theta爆发式经颅磁刺激治疗耗时更短，强度更大，已证实有利于卒中后失语症的恢复。本文还结合语言的半球优势，对theta爆发式经颅磁刺激临床应用中的刺激模式、治疗时机、语言区的定位方法进行讨论，并探讨相关的评定方法和随访时间。

[关键词]脑卒中；失语症；theta爆发式经颅磁刺激；康复；综述

[本文著录格式]何维佳，李月裳，梁慧康，等.语言半球优势与Theta爆发式经颅磁刺激治疗卒中后失语[J].中国康复理论与实践,2016,22(3):282-285.

CITED AS:He WJ,Lee KYS,Leung TWH,et al.Language lateralization and theta burst stimulation in post-stroke aphasia(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2016,22(3):282-285.

作者单位：1.香港中文大学内科及药物治疗学系，香港；2.香港中文大学耳鼻咽喉-头颈外科学系，香港。作者简介：何维佳(1985-)，女，汉族，安徽天长市人，硕士，医师，主要研究方向：言语语言康复。通讯作者：黄家星(1959-)，男，汉族，香港人，博士，教授，主要研究方向：脑血管病。E-mail:ks-wong@cuhk.edu.hk。

1卒中后失语症和语言的半球优势

失语症是单侧脑卒中常见的临床表现之一，80％以上的卒中后失语是由左侧大脑中动脉供血区皮质或皮质下结构受损所致，引起语言理解和表达功能部分受损或完全丧失[1-4]。在65岁以下的首次罹患缺血性脑卒中患者中，失语症的患病率为1/7；而在85岁以上的患者中，这一比例扩大了3倍[5]。失语症使脑卒中患者的生活质量降低，社会活动参与减少[6]。

超过95％的右利手者和超过70％的左利手者具有左侧半球优势，左侧前额叶主管语音和句法，左侧颞叶主管语义和语用[6-7]。有超过一半的右侧半球损伤右利手患者也存在口语表达问题，他们的语义处理过程也受到影响[8]。一项在正常的右利手大学生中进行的研究显示，双侧半球都具有独立处理词语再认的功能[9]。胶质瘤术中唤醒技术和直接的皮层刺激证实，两侧半球的腹侧运动前区作为功能整体共同参与运动性言语计划的执行，从而影响言语产生，这一观点补充了Broca区影响言语输出的经典理论[10]。但基于功能磁共振等神经影像学技术的研究显示，右侧半球在卒中后失语恢复中的作用仍存在争议[11-13]。

卒中后失语的恢复机制尚未完全明确，包括皮质、皮质下结构以及小脑的诸多脑部结构都与这一恢复过程有关[1-2,13-16]。目前认为主要有两种皮层机制参与其中：左侧半球存在较小病灶时，病变周围区域的募集和代偿起主要作用；而当优势半球语言功能永久丧失时，右侧非优势半球语言镜像区发生功能重组，促进语言功能再获得；但非优势半球的非功能性激活亦有可能干扰语言功能的恢复。

从时间上看，1/3卒中后失语患者在发病后1个月内得到明显改善，接近一半患者在发病后半年内有不同程度恢复[5,14]。一项14例左侧大脑中动脉缺血性脑卒中患者的功能磁共振纵向研究显示，在卒中后失语的康复过程中，双侧半球优势呈现动态变化，语言功能重建经历3个时期：急性期(卒中后4 d内)优势半球额下回语言区几乎见不到激活，仅在三角部和眶部见到两个峰值；亚急性期(卒中后4～14 d)双侧半球均有激活；慢性期(卒中后4～12个月)恢复到以左侧半球优势为主的活动模式，可见额下回、颞中回、颞下回及辅助运动区等多个区域的激活[17]。这一研究证实了非优势半球镜像语言区在脑卒中亚急性期对失语症康复有促进作用，也证实优势半球受损语言区周围区域的代偿作用[2,12]。然而，右侧半球镜像区的一过性活动增强是否真正代表了右侧半球的语言处理功能尚未明确，并且由于入组标准和排除标准的较强选择性，研究结果仅局限于较轻度的失语症患者；加之初始的语言损伤程度已被证实与卒中后3个月内失语症自发恢复有关[18-19]，故此结论并不能推广至所有的卒中后失语患者。

2新型经颅磁刺激技术及其在卒中后失语症中的应用

经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)是利用置于颅骨表面的通电线圈产生变化的磁场，通过磁场作用于皮层神经元细胞，产生感应电流，从而改变其动作电位，影响皮层兴奋性的无创电生理技术；根据刺激释放的数目和频率，分为单刺激、双刺激和重复刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)[20]。TBS(theta burst stimulation,TBS)是一种新型的rTMS形式，根据刺激发放形式的不同产生两种效应，连续性刺激(continuous theta burst stimulation,cTBS)具有抑制效应，而间断性刺激(intermittent theta burst stimulation,iTBS)具有兴奋效应[21]。与传统的rTMS相比，这一模式化的新型刺激方案治疗耗时更短，强度更大[22]。但由于应用这一方案的临床研究较之传统方案尚不足够多，故在进行个体化治疗时需要更为谨慎。

虽然rTMS在临床应用已超过20年，但在卒中后失语治疗方面的应用仅在最近10年才见诸报道[22-23]。大部分研究集中于使用传统rTMS，而应用TBS的研究论文仅有数篇[3,24]。唯一的一项随机对照交叉研究显示，将cTBS施加于非优势半球的镜像语言区，可以有效改善亚急性期和慢性期卒中后失语症患者的命名功能[25]。然而，由于这是一项仅在18例患者中开展的为期2 d的治疗，并且缺乏随访，故远期疗效尚未可知。这一cTBS对于非优势半球抑制性治疗方案是否具有长期效果尚待进一步研究。另有关于iTBS对左侧半球的兴奋性治疗的群组研究显示，这一方案可有效改善慢性失语症患者的语义流畅度[26-28]。但由于样本量相对不足(仅有8例患者)和缺乏对照组，这一结论并不能推广。

除了单侧半球应用单一形式TBS治疗卒中后失语，两侧半球联合应用不同形式TBS也可有效改善非流畅性失语患者的语义流畅度[29]。在右侧半球镜像语言区施加cTBS后，即刻在左侧半球语言区施加iTBS，治疗15 d，慢性期卒中后失语症患者在听理解、复述、自发性言语、言语流畅度以及命名功能等多方面有显著改善，并在治疗结束后2个月仍可见到不同程度改善。这一病例在两侧半球联合应用传统rTMS的基础上，采用更新的刺激模式，缩短了每次治疗的时间，在疗程结束时和2个月的随访中都见到语言功能的改善，进一步证实了双侧半球联合治疗失语症的可行性[30]。然而，由于缺乏对照组和个案报道本身存在潜在的个体差异性，这一双侧半球联合治疗的协同效应尚待进一步研究。在双侧半球应用不同形式的TBS治疗而产生的协同效应是否优于在单侧半球应用单一形式TBS的疗效，尚需要进一步对照研究方可明确。此外，这两例失语症患者分别处于亚急性期和慢性期，失语症的自发恢复也是治疗中不可忽略的影响因素。

3应用TBS进行失语症研究的重要因素

3.1刺激模式

在卒中后失语的治疗中应用较多的是传统rTMS刺激模式，即用1 Hz低频rTMS抑制非优势半球的镜像语言区，改善卒中后非流畅性失语的命名和口语表达功能；而应用同样具有抑制效应的cTBS治疗卒中后失语有待更多的大样本和对照研究[2-3,24,31-33]。由于神经影像学研究已证实，降低非优势半球镜像语言区的兴奋性是失语症康复可能的作用机制之一[12,15,24,33]，在非优势半球应用cTBS是一项可行的治疗方法；同时这一刺激方案耗时更短，也具备临床操作的实际可行性。由于兴奋优势半球语言区的治疗方案尚缺乏大样本研究，尤其是新型的iTBS治疗方案，这一技术的临床应用可能成为今后的研究趋势之一[2,24]。双侧半球联合刺激治疗方案的可操作性也有个案报道和随机对照群组研究证实[29-30]。根据失语症的恢复机制，结合患者残留的语言功能及神经影像学检查结果，选择适合的刺激方法，将有助于制定个体化的治疗方案，促进患者的语言功能恢复。

3.2治疗时机

由于卒中后失语存在自发恢复，因此，治疗介入的时机也是需要考虑的因素之一。亚急性期和急性期患者可因处在自发恢复期，使TMS的疗效得以加强，语言功能得到更加明显的改善；同时由于半球优势的动态变化，治疗模式也需要随之调整[3,18,30-32]。对慢性期患者，采用优势半球兴奋性治疗或非优势半球抑制性治疗，都可见到有意义的疗效[24,29,34]。一项包含亚急性期和慢性期患者(脑卒中发病0.5～57个月)的随机对照交叉研究显示[25]，卒中后应用cTBS治疗失语的最佳时期是发病后4.7个月。因此，有必要在研究时对不同时期患者进行区分，采用不同的治疗方案。即使采用同一种治疗方案，也应当根据病程将患者分组，以便于进一步明确疗效是否与自发恢复有关。

3.3语言区的定位方法

在应用TMS于失语症的研究中，国际上较普遍精确的语言区定位方法是借助利用功能磁共振、正电子发射计算机断层成像以及事件相关电位等神经影像学和神经电生理手段，再借助神经导航系统实现较为精准的皮层沟回区域定位[24,32,34-36]。在不能实现功能磁共振检查的条件下，利用标准的10-20脑电图定位法，也是一项可行的替代方法[25,29]。右侧半球的镜像语言区位于C4和F8之间，左侧半球语言区位于C3和F7之间。这在一定程度上降低了应用TMS治疗失语症的局限性，使失语症状较重而不能完成脑功能成像检查的患者有机会接受此项治疗，也有助于此技术推广到尚不具备条件实现语言功能磁共振检查的医疗机构。

3.4失语症评价工具的选择

具有良好信度、效度的评价工具是完成准确的失语症评价的基础。由于语言涵盖听说读写4个方面，因此，选择较全面的失语症评价量表并能将各个方面的功能进行量化，将有利于分类统计和整体评估。目前，在以英语为母语的失语症患者中常用的评价工具主要有西方失语症成套测评(Western Aphasia Battery,WAB)、波士顿诊断性失语症测评(Boston Diagnostic Aphasia Examination,BDAE)、波士顿命名测试(Boston Naming Test,BNT)以及Token测试(Token Test)，经过数十年的使用，它们经检验具有良好的信度和效度[24]。

中文属于表意文字。对于母语为汉语粤语的失语症患者，只有粤语版WAB可用[37]，通过自发性言语、复述、听理解、命名、阅读理解和书写等不同方面的评分，反映失语症患者残留的语言功能。总量表分(失语商)96.4分是区分是否罹患失语症的标准。以汉语普通话为母语的失语症患者，除中文版WAB，尚有北京医科大学第一医院的失语成套测验和中国康复研究中心汉语标准失语症检查量表可用。研究者可根据需要选用不同的评价工具，准确评估治疗前后患者的语言功能。

除了这些标准化的评价工具，基于研究的需要，一些自行设计的非标准化评价量表往往也被作为辅助和补充资料，用于实际的研究工作中。它们的信度、效度和针对于研究人群的特异性，以及是否得以普遍推广，则有待于更多样本和不同中心的研究检验。

3.5随访时间

考虑到语言的特殊性以及卒中后失语症恢复的不同时期，近期的卒中后失语症研究随访时间也不统一。最短为1个月[34]，最长达43个月[11]，较为普遍的是2个月、6个月和1年左右[24]。在研究中，可根据随访人群的实际情况，选择合适的随访时间。如亚急性期患者可以根据进入慢性期的时间进行2次不同时长的随访，有利于观察不同时期的疗效维持情况。结合不同的发病时期，也能进一步明确在不同的治疗介入时期的远期疗效，为此项治疗技术是否更适合在综合医院或专科医院或社区医疗服务机构中推广提供参考依据。

4小结

卒中后失语症的恢复机制尚待完善，康复效果与病灶位置及大小、治疗介入时机、残留语言功能等多因素有关。TBS是一项可用于失语症治疗的新型无创神经康复技术。结合失语症恢复机制，此技术是一项临床可行的治疗和科研方法。结合患者的语言背景选用合适的语言功能评价工具，根据发病时期和语言功能选择适合的刺激方式，有助于制定个体化的治疗方案；结束治疗后不同的随访时间也有利于进一步明确疗效的维持情况，从而完善后续治疗方案。目前应用TBS治疗卒中后失语症的研究缺乏多中心、大样本随机对照研究，且研究对象多为以英语为母语的轻到中度非流畅性失语患者，未见针对汉语失语症的研究。未来研究需要进一步探索此技术对不同病变时期及不同失语症类型的汉语失语症患者的影响。

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Language Lateralization and Theta Burst Stimulation in Post-stroke Aphasia(review)

Weijia HE1,Kathy Y.S.LEE2,Thomas W.H.LEUNG1,Howan LEUNG1,Lawrence K.S.WONG1
1.Department of Medicine and Therapeutics,Faculty of Medicine,Chinese University of Hong Kong,Hong Kong,China;2.Department of Otorhinolaryngology,Head and Neck Surgery,Faculty of Medicine,Chinese University of Hong Kong,Hong Kong,China

Correspondence to Lawrence K.S.WONG.E-mail:ks-wong@cuhk.edu.hk

Abstract:Post-stroke aphasia recovery is affected by the hemispheric dominance of language lateralization and the dynamic changes after stroke.Theta burst stimulation is a novel model of repetitive transcranial magnetic stimulation,which has a shorter treatment time and a stronger treatment effect.It has been proven as a beneficial method to aphasia recovery after stroke.The mode,timing and location of the stimulation were introduced,and assessments and the follow-up timing were discussed,based on the potential mechanisms of aphasia recovery in the filed of hemispheric dominance.

Key words:stroke;aphasia;theta burst stimulation;rehabilitation;review

(收稿日期：2015-12-15修回日期：2016-01-08)

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2016.03.009

[中图分类号]R743.3

[文献标识码]A

[文章编号]1006-9771(2016)03-0282-04