舒尼替尼治疗晚期进展胰腺神经内分泌瘤临床疗效

高鹤丽，应红艳，程月鹃，孟长婷，白春梅

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院肿瘤内科，北京 100730



·论著·

舒尼替尼治疗晚期进展胰腺神经内分泌瘤临床疗效

高鹤丽，应红艳，程月鹃，孟长婷，白春梅

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肿瘤内科，北京 100730

摘要：目的评估舒尼替尼治疗中国晚期进展胰腺神经内分泌瘤(pNET)患者的临床疗效。方法回顾性分析2009年1月至2015年6月在北京协和医院肿瘤内科采用舒尼替尼治疗的晚期进展pNET患者的临床病理资料、方案及预后等信息。结果18例pNET患者应用舒尼替尼的总有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为27.8%和83.3%，其中，采用舒尼替尼一线治疗9例，二线及二线以上治疗9例，两组患者的中位无进展生存期(mPFS)(12个月比12个月；HR：0.92，95%CI：0.31～2.75，P=0.88)、ORR(22.2%比33.3%；χ2=0.055，P=0.98)和DCR(88.9%比77.8%；χ2=0.4，P=0.98)差异均无统计学意义。Ki- 67≥10%患者应用舒尼替尼的mPFS短于Ki- 67<10%患者，但差异无统计学意义(8个月比13个月；HR：1.13，95%CI：0.34～3.77，P=0.845)。舒尼替尼的主要不良反应为骨髓抑制、腹泻、蛋白尿、高血压和皮疹。结论舒尼替尼治疗中国晚期进展pNET的疗效和不良反应与西方数据相似，一线与二线及二线以上应用舒尼替尼的疗效可能无差异。

关键词：舒尼替尼；中国；胰腺神经内分泌瘤；疗效

ActaAcadMedSin，2016,38(3)：300-304

胰腺神经内分泌瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，pNET)是一组罕见的、异质性强的肿瘤，但随着内窥镜、生物标志物、影像学检查等诊断手段的进步，pNET的发病率和患病率均呈显著上升趋势[1- 2]。pNET临床表现多为惰性，即使发生远处转移，仍可能有较长的生存时间。手术是局限期pNET患者推荐的治疗手段，但对于进展期或晚期pNET患者，药物治疗是控制病情进展的主要方法，生长抑素类似物(somatostatin analog，SSA)[3]、化疗[4- 5]及新型分子靶向药物均对进展期或晚期pNET具有一定的疗效。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是pNET血管生成的主要驱动因子[6]，其他与血管生成相关的基因还包括血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptors，PDGFRs)、干细胞因子受体、VEGF受体(VEGF receptor，VEGFR)等[7- 8]。舒尼替尼可以抑制上述激酶活性，通过抑制血管生成达到延缓肿瘤生长的目的[9]。国外临床试验显示，舒尼替尼治疗pNET具有一定的抗肿瘤活性[10- 11]。目前国内并没有研究数据总结舒尼替尼在进展期或晚期pNET患者的治疗效果。本研究回顾性分析了北京协和医院肿瘤内科收治的晚期进展pNET患者应用舒尼替尼的临床疗效，探讨了舒尼替尼在中国pNET患者中的应用价值。

资料和方法

资料来源2009年1月至2015年6月在北京协和医院肿瘤内科就诊并经组织病理确诊的pNET患者，入选标准：(1)晚期pNET，有远处转移或局部不可切除的肿瘤灶；(2)通过影像学检查明确肿瘤为病情进展状态。排除标准：(1)组织学分类属于分化差的神经内分泌癌- G3；(2)肿瘤原发部位非胰腺；(3)患者在病情进展后未用舒尼替尼治疗。

方法收集患者确诊时的年龄、性别、有无临床表现、是否为功能性pNET、胰腺原发肿瘤的部位(胰头颈或胰体尾)、远处转移病灶、TNM分期、组织学分级、生长抑素受体显像(somatostatin receptor scintigraphy，SRS)结果、是否行原发灶切除手术等资料。TNM分期依据欧洲神经内分泌癌学会pNET的TNM分期标准[12]。舒尼替尼用药标准剂量为37.5 mg每日1次，如果患者不能耐受不良反应可减至25.0或12.5 mg每日1次。

疗效评价和随访通过CT或MRI评估患者在用药期间的疗效。评估周期为每2个月1次，或根据患者临床症状的变化随时评估。疗效判断依据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)[13]。患者随访截止时间为2015年12月。1名患者在总生存分析中失访。

统计学处理采用SPSS 19.0统计软件，计数资料采用卡方检验或四格表确切概率检验，生存数据分析采用Kaplan-Meier法，组间比较采用Log-rank检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

结果

一般情况共纳入18例pNET患者，其中，男14例(77.8%)，女4例(22.2%)；中位年龄52岁(20～77岁)。分化程度G1级和G2级分别为2例(11.1%)和16例(88.9%)；18例均为无功能性pNET。原发肿瘤部位位于胰头颈9例(50.0%)，胰体尾9例(50.0%)。确诊时分期为Ⅰ～Ⅲ期4例；药物治疗时分期为Ⅲ期2例，Ⅳ期16例。在16例有远处转移的患者中，只有肝转移的患者8例，多脏器转移的5例，肝及淋巴结转移3例。16例患者行SRS检查，其中SRS阳性患者15例，SRS阴性1例。15例患者有基线肝转移瘤负荷资料，基线肝转移瘤负荷为0～25%的患者12例，25%～50%的患者1例，50%～75%的患者2例。

治疗情况18例患者均接受舒尼替尼治疗，其中9例患者将舒尼替尼做为一线治疗药物，9例为二线及二线以上治疗药物。16例患者初始剂量为37.5 mg/d，其中6例患者在治疗过程中因为不良反应或经济原因减量至12.5～25.0 mg/d；2例患者初始治疗剂量为25.0 mg/d，其中1例在治疗过程中因不良反应减量至12.5 mg/d。5例患者在病情进展后改用舒尼替尼联合长效奥曲肽治疗；2例患者因病情进展缓慢且不耐受化疗，已应用过奥曲肽治疗效果不佳，故在病情进展后继续应用舒尼替尼治疗。18例患者的中位用药周期为9个月(1～28个月)。5例舒尼替尼联合长效奥曲肽的患者的中位用药周期为6个月(3～48个月)；2例继续应用舒尼替尼治疗的患者用药周期分别为5和6个月。

疗效18例患者中，5例部分缓解(partial response，PR)，10例疾病稳定(stable disease，SD)，有效率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)分别为27.8%和83.3%。在舒尼替尼一线治疗的9例患者中，2例PR，6例SD，1例病情进展(progressive disease，PD)，一线治疗的ORR与DCR分别为22.2%和88.9%；二线及二线以上治疗的9例患者中，3例PR，4例SD，2例PD，ORR与DCR分别为33.3%和77.8%；一线应用舒尼替尼与二线及二线以上应用舒尼替尼的ORR(χ2=0.055，P=0.98)和DCR(χ2=0.4，P=0.98)差异无统计学意义。5例舒尼替尼联合长效奥曲肽的患者中，2例PR，3例SD；2例继续应用舒尼替尼治疗的患者均为SD。

截止至2015年12月，共4例患者发生死亡，生存时间(overall survival，OS)未达到中位时间。18例pNET患者的中位无疾病进展时间(progression-free survival，PFS)为12个月，1年PFS%为44.0%。舒尼替尼一线治疗和二线及二线以上治疗患者的中位PFS均为12个月，两组的中位PFS差异无统计学意义(HR：0.92，95%CI：0.31～2.75，P=0.88)。

5例采用舒尼替尼联合长效奥曲肽治疗患者的中位PFS为6个月，2例继续应用舒尼替尼治疗患者的PFS分别为5和6个月。

Ki- 67与疗效关系17例患者的病理结果有具体Ki- 67增殖指数，根据Ki- 67指数将患者分为Ki- 67≥10%(6例)和Ki- 67<10%(11例)两组，两组患者接受舒尼替尼治疗的中位PFS分别为8和13个月，差异无统计学意义(HR：1.13，95%CI：0.34～3.77，P=0.845)。Ki- 67≥10%组的6例患者中，2例PR，2例SD，2例PD。Ki- 67<10%组的11例患者中，3例PR，8例SD。

药物不良反应舒尼替尼治疗的常见不良反应为骨髓抑制(82.4%，14/17)、腹泻(52.9%，9/17)、高血压(47.1%，8/17)、蛋白尿(35.3%，6/17)和皮疹(35.3%，6/17)，其他的不良反应有水肿4例、亚临床甲状腺功能减低4例、黏膜炎4例、出血3例、心血管毒性3例、肝脏毒性2例、手足综合征2例、毛发色素脱失2例和头痛1例。

讨论

本研究回顾性分析了北京协和医院肿瘤内科收治的晚期进展pNET患者应用舒尼替尼治疗的疗效和安全性，结果显示，18例患者中有15例获得疾病控制，应用舒尼替尼的ORR和DCR分别为27.8%和83.3%，1年PFS率为44.0%，中位PFS为12个月。Ito 等[14]总结了12例进展期分化好的pNET患者的临床资料，结果显示采用舒尼替尼治疗的ORR与DCR分别为50%和75%，1年PFS率为71%，本研究中的ORR及1年PFS率与之相比均较低，但DCR较其高。欧洲一项Ⅱ期临床研究评估了晚期pNET患者应用舒尼替尼的疗效，结果显示在61例pNET患者中，68.2%的患者达到SD，PFS为7.7个月，1年OS为81.1%[11]。另一项欧洲Ⅲ期临床试验比较舒尼替尼在进展期分化好的pNET患者的疗效，结果显示舒尼替尼治疗组中位PFS为11.4个月，6个月-PFS率为71.3%，ORR为9.3%[10]。本研究结果显示中国晚期pNET患者接受舒尼替尼治疗的ORR高于欧洲报道结果，低于日本报道，推测可能与例数较少有关，但PFS与欧洲Ⅲ期研究结果相似。

目前病情进展的晚期pNET一线治疗尚没有标准的方案，SSA、靶向药物(舒尼替尼、依维莫司)和化疗均可以作为一线治疗药物[12]。SSA在神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor，NET)治疗中占有重要地位，是胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors，GEP-NET)治疗的基石，特别是治疗功能性NET和中肠类癌[16]。PROMID研究显示，长效奥曲肽在分化好的中肠NET中，中位PFS是14.3个月[17]；此外，针对肠胰NET的CLARINET研究也显示，应用长效兰瑞肽治疗的患者2年PFS率为65.1%，PFS率明显高于安慰剂组(33%)[18]。依维莫司是口服哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂，RADIANT- 3研究显示，在分化好的NF-pNET中，依维莫司的中位PFS为11个月，安慰剂组为4.6个月[19]。以上多项研究提示，SSA、舒尼替尼与依维莫司3者的疗效大致相似。本研究还分析了一线接受舒尼替尼治疗与二线及二线以上舒尼替尼治疗的疗效，结果发现两组患者无论在ORR、DCR还是中位PFS均无明显差异。舒尼替尼在肾透明细胞癌中是标准一线用药[20]，但在分化好的NET中治疗线数选择尚无定论，本研究未发现舒尼替尼一线治疗优于二线及二线以上治疗，但例数较少尚需扩大样本量。

有研究显示，Ki- 67<10%的NET患者应用SSA疗效明显优于Ki- 67>10%的患者[21- 22]。本研究中Ki- 67≥10%的患者占1/3，Ki- 67<10%的患者舒尼替尼治疗的中位PFS时间(13个月)高于Ki- 67≥10%患者(8个月)，但两者没有统计学差异。在欧洲研究中Ki- 67>10%患者只占22%[11]，日本研究并没有描述纳入患者的Ki- 67水平[14]。因此，舒尼替尼的疗效是否与Ki- 67有关还需要增加病例数进一步明确。

本研究中pNET患者接受舒尼替尼治疗的不良反应主要为骨髓抑制(中性粒细胞减低)、胃肠道反应(腹泻为主)、蛋白尿、皮疹和高血压，有7例患者在用药过程中因为不良反应需要减量。这与日本[14]和欧洲的研究大致相同，与舒尼替尼治疗胃肠间质瘤和肾透明细胞癌的不良反应也一致[23- 24]。在欧洲研究中的主要3/4级不良反应为中性粒细胞减少、高血压和手足综合征[10- 11]。这些不良反应对患者的生活质量影响轻微。

舒尼替尼治疗晚期pNET标志pNET治疗进入了靶向治疗新阶段。为晚期pNET患者提供了新的治疗药物，改善了患者生活质量，可能延长患者生存期。本研究舒尼替尼在中国晚期进展pNET患者中表现出的抗肿瘤活性与西方结果相一致。舒尼替尼一线应用和二线及二线以上应用的疗效可能并无差异。

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通信作者：白春梅电话：010- 69158315，电子邮件：baichunmei1964@163.com

中图分类号:R736.7

文献标志码:A

文章编号：1000- 503X(2016)03- 0300- 05

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.03.010

Corresponding author：BAI Chun-meiTel：010- 69158315，E-mail：baichunmei1964@163.com

(收稿日期：2016- 01- 12)

Efficiency of Sunitinib in Chinese Patients with Advanced Progressive Pancreatic Neuroendocrine Tumor

GAO He-li，YING Hong-yan，CHENG Yue-juan，MENG Chang-ting，BAI Chun-mei

Department of Oncology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730,China

ABSTRACT：ObjectiveTo explore the efficiency of sunitinib in Chinese pancreatic neuroendocrine tumors (pNET) patients. MethodsAdvanced pNET patients who had accepted sunitinib treatment in the oncology department of PUMC Hospital from January 2009 to June 2015 after disease progression were enrolled in this study. Data collection included clinicopathological characteristics，medical therapies and outcomes. ResultsEighteen pNET patients were collected. The overall response rate (ORR) was 27.7% and the disease control rate (DCR) was 83.3%. Nine patients received sunitinib as the first-line therapy and 9 as the second/post-second line. The median progression-free survival (mPFs)(12 month vs. 12 month；HR：0.92，95%CI：0.31- 2.75，P=0.88)，ORR (22.2% vs.33.3%；χ2=0.055，P=0.98)，and DCR (88.9% vs.77.8%；χ2=0.4，P=0.98)showed no significant difference between first-line therapy and post-second line therapy. The mPFS of Ki- 67≥10% and Ki- 67<10% group patients was not significantly different (8 months vs. 13 months；HR：1.13，95% CI：0.34- 3.77，P=0.845). The commonly reported adverse events included bone marrow suppression,diarrhea，roteinuria，hypertension，and rash. ConclusionsFirst-line or second/post-second line sunitinib treatment has certain antitumor activity in Chinese patients with advanced pNET. The efficiency and commonly reported adverse events of Sunitinib are consistent with the known Western data.

Key words：sunitinib；Chinese；pancreatic neuroendocrine tumor；efficiency