亚低温应用在急性ST段抬高型心肌梗死治疗中的研究进展

尚文、郭静萱、郑亚安、冯璐综述，马青变审校



亚低温应用在急性ST段抬高型心肌梗死治疗中的研究进展

尚文、郭静萱、郑亚安、冯璐综述，马青变审校

摘要再灌注治疗是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）最重要的治疗手段之一，然而血管再灌注过程本身会导致心肌再灌注损伤，因此如何减少再灌注损伤是目前关注的焦点。研究表明再灌注前给予亚低温治疗可以缩小梗死面积，减少再灌注后的微血管性的心肌损伤。近年来也有一些探索性临床研究将亚低温辅助STEMI治疗，研究结论不完全一致，本文对亚低温在STEMI治疗的相关研究进展进行综述，旨在阐述亚低温在STEMI治疗的应用价值。

关键词综述；冠状动脉疾病； 亚低温治疗；心肌梗死

作者单位：100191北京市，北京大学第三医院急诊科

1 概述

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的治疗是尽可能迅速的恢复冠状动脉血流、挽救缺血心肌、减少梗死心肌面积，目前对于STEMI的治疗主要是溶栓治疗或者经皮冠状动脉介入治疗（PCI），尽早开通阻塞的冠状动脉，恢复缺血心肌的血供以减少心肌梗死的面积并避免并发症。梗死面积是急性心肌梗死（AMI）患者的早期及远期预后的主要预测指标之一［1］。矛盾的是，在恢复已缺血心肌的冠状动脉血流的急性过程中，可能会发生再灌注损伤［2］。再灌注损伤可引起4种类型的心功能不全：（1）心肌顿抑；（2）微血管阻塞或无复流；（3）再灌注心律失常；（4）致命性再灌注损伤［3］。

低温治疗是指通过控制性降低患者核心温度以保护器官免受损伤影响，根据温度不同，有轻度低温（33℃～35℃），中度低温（28℃～32℃），深度低温（17℃～27℃）及超深度低温（＜16℃），亚低温治疗是应用物理或者药物方法把人体的核心温度降至32℃～35℃。低温治疗可以保护心肌功能，促进细胞存活，抑制和减少细胞凋亡［3］。低温治疗对于心肌缺血和再灌注损伤的保护作用是强大和可复制的，存在广泛的机制来解释低温保护作用。

2 亚低温治疗AMI的动物实验研究

在动物实验中，亚低温治疗是安全可靠的，并且在再灌注治疗前开始亚低温治疗可以减轻缺血心肌再灌注损伤，降低心肌缺血的梗死面积［4，5］。Abendschein等［6］在30多年前的研究表明深度低温治疗（26℃）能明显缩小夹闭犬冠状动脉后5 h或10 h的心肌缺血损伤范围，使前者的心肌梗死面积缩小25%，后者的心肌梗死面积缩小近20%。深度低温治疗会诱发心脏产生自发性心室颤动和心功能减退等不利影响，因此其极少用于治疗意识清楚的患者。Chien等［7］于1994年发表了第一篇关于亚低温治疗对心肌缺血心脏保护作用的文章。该文对正常体温的兔子（35℃～42℃）进行30 min冠状动脉阻塞，3 h再灌注，通过升温或物理降温，在右颈静脉测量血液温度，结果表明梗死面积与体温正相关，体温每减少1℃，梗死面积减少8%，而与心率的变化无关。Hamamoto等［8］对绵羊进行了1 h的冠状动脉闭塞，再灌注3 h，在35.5℃～39.5℃的温度区间内进行了相似的实验，这项研究中也发现了温度和梗死面积间的关系：提升温度到39.5℃梗死的面积随之增加，降低温度，梗死面积减少。在39.5℃时，再灌注导致的心肌损伤最为严重。基于上述研究可以得出结论，降低体温至37℃可以减少梗死面积，而同样的，升高体温会增加梗死面积。所以对于AMI患者的发热需要及时治疗［7，8］。Simkhovich等［9］对冠状动脉闭塞20 min家兔给予心脏局部低温处理，使心肌温度平均降低6℃左右，结果表明亚低温降低了心肌耗氧量，保护缺血心肌。 Kanemoto等［10］对76只家兔进行30 min冠状动脉闭塞后进行3 h再灌注治疗，在心肌缺血/再灌注的不同时间段采取亚低温治疗，证明亚低温治疗开始时机越早，对心肌保护作用越明显，梗死面积减少越多。随后在许多不同的动物包括犬、猪、大鼠、小鼠、兔中进行了大量研究，大多数研究均表明在心肌缺血后进行亚低温治疗可持续减少梗死的面积，且缺血过程中使用亚低温治疗的时间越长，心脏保护作用的效果就越好，为临床应用低温治疗提供了依据［3，11-13］。

Dae和他的研究团队［14］对猪进行了60 min冠状动脉左前降支闭塞后再灌注3 h，研究低温治疗（34℃～38℃）对心肌梗死面积的影响。低温治疗的装置是临床应用的血管内热交换冷却装置，从猪的股静脉插入下腔静脉，缺血后20 min开始低温治疗，结果缺血区域的梗死面积下降了80%。这个研究对于低温治疗用于临床有重要意义。

3 STEMI亚低温治疗的临床研究

小规模的临床实验证实给予意识清楚的AMI患者低温治疗是安全且可靠的［15-17］。 Dixon等［15］把42例患者随机分为血管内热交换器低温治疗或标准PCI治疗两组。患者低温治疗的耐受性很好，没有出现血流动力学不稳定或者心律失常风险增加的情况，但两组间梗死面积减少无显著差异。在低温治疗研究中，Kandzari等［16］非随机的选取20例患者进行直接PCI及辅助低温治疗，围手术期血管内降温成功的降低了核心体温，且患者的耐受性良好。一项多中心的研究对49例患者采用自动腹膜灌洗系统进行低温治疗，诱导低温至32.5℃持续24 h后复温3 h，排除3例患者，46例患者完成治疗，表明对于AMI患者亚低温治疗是安全可靠的［17］。Ly等［18］采用体表降温的方法进行亚低温治疗，Zimmermann等［19］采用血管内降温的方法，均表明AMI患者进行亚低温治疗耐受性良好且安全。

COOL-MI I试验是获得阴性结果的亚低温治疗STEMI临床研究［20］，该试验选取392例STEMI患者随机分为标准PCI组和PCI+低温治疗组两组。后者除接受PCI外还要进行血管内降温3 h和复温4 h的亚低温治疗。低温组球囊扩张的时间为18 min，比直接PCI组稍长，94%的低温组患者对低温治疗的耐受性好，但两组间在临床终点，主要终点和严重副作用上没有明显差异。患者治疗30天后应用单光子发射断层摄影术（SPECT）评估梗死面积（PCI组：13.8% vs PCI+低温组：14.1%）。进一步分析在再灌注开始前体温达到35℃以下的前壁心肌梗死患者，SPECT上显示梗死面积有下降49%的趋势（PCI组：18.2%，n=58 vs PCI+低温组：9.3%，n=16）。在CHILL-MI研究中，选取了120例发病在6 h内的STEMI患者，按1：1的比例分为PCI组及亚低温治疗组，后者采用600～2000 ml 4℃冰盐水结合血管内降温的方法降低核心温度至33℃，在第（4±2）天采用心肌核素显像评估梗死面积占缺血心肌的百分比（IS/MaR）作为终点事件，结果表明亚低温治疗是安全可靠的，冰盐水结合血管内降温方法可以快速达到目标温度，但两组间IS/MaR没有显著差异［21］。美国的一项多中心的研究选取了44例STEMI的患者，分为PCI组（26例）及亚低温治疗联合PCI组（28例），亚低温维持到PCI后3 h，核心温度为34.7℃，结果表明亚低温治疗对于患者是安全可靠的，但是亚低温组心肌梗死的面积对比PCI组没有明显减少［22］。

获得阳性结果的ICE-IT试验中［23］，选取了228例STEMI患者随机分为标准PCI组和血管内亚低温治疗+PCI组两组（1：1），亚低温治疗进行血管内降温6 h后复温3 h。两组间临床终点和严重副作用方面没有差异，低温组的死亡率较高（7.89% vs 3.51%），这可能是因为低温组的老年人较多，30天后用SPECT评估心肌梗死面积，低温组的梗死面积减少了23%（PCI：13.2% vs 低温：10.2%，P=0.14）。进一步分析在再灌注前体温降到35℃以下的前壁心肌梗死患者，梗死面积减少43%的趋势（PCI组：22.7%，n=38 vs 低温组：12.9%，n=10，P=0.09）。RAPID MI-ICE试验中，选取20例AMI的患者分为标准PCI组和PCI+亚低温治疗组（1：1），亚低温组进行3 h亚低温治疗使目标温度降至35℃以下后复温3 h，结果证明亚低温治疗组较标准PCI组心肌梗死面积减少了38%［24］。 Erlinge 等［25］进行临床试验中，对197例AMI患者中的94例进行亚低温治疗，结果表明与对照组相比，亚低温治疗患者心肌梗死面积减少了24%，且在再灌注前核心温度在35℃以下的患者，心肌梗死面积减少37%。之后他们选取了120例COOL-MI和20例MI-ICE试验中大面积SETMI的患者深入研究，这些患者均在发病6 h内进行了PCI治疗，亚低温治疗在PCI前即开始并持续到再灌注后的1～3 h，核心温度控制在33℃，在第（4±2）天采用心肌核素显像评估IS/MaR，结果表明与未行亚低温治疗的PCI组相比，亚低温组IS/MaR相对减少（RR）15%，且心力衰竭的发生率也有降低。在发病0～4 h的前壁STEMI患者中，IS/MaR减少的尤为明显，RR为31%［26］。另一项研究选取20例STEMI的患者，在PCI之前进行低温治疗。研究表明在直接PCI之前进行目标温度＜35℃是安全的，并且没有延误PCI，而且低温治疗作为STEMI的辅助治疗办法可以使心肌梗死面积减少38%［27］。

4 低温治疗的时机，诱导低温的速度及持续时间

如前所述，对COOL-MI和ICE-IT研究的分析表明亚低温治疗只有在再灌注之前开始且温度达标是有效的。Gotberg等［28，29］使用猪模型进行低温实验，在再灌注之后，他们使用1000 ml，4℃的冰盐水给40～45 kg的猪进行血管内降温使其5 min内体温降至35℃以下，结果没有发现对梗死面积有改善效果。而当缺血期持续40 min，亚低温治疗至少在再灌注前的15 min开始时，研究人员发现梗死面积减少了39%，这证实了再灌注之前的低温治疗对整个治疗效果是有益的。之后，研究人员把缺血期改为5 min，其余时间进行诱导低温治疗，再灌注进行低温治疗的猪梗死面积减少18%，这表明低温治疗对于再灌注损伤是有独立作用的。Otake等［12］以及Maeng等［13］的动物实验研究也直接证明再灌注损伤前后亚低温治疗的效果，结果与上述观点相同。而Kanemoto等［10］在兔子实验的研究中发现再灌注前5 min进行低温治疗产生相反的结论。由于猪模型比兔子更接近人类，所以在猪模型中低温治疗对于再灌注损伤的积极作用可能更有希望在患者身上看到。

有证据表明缺血的低温治疗应该在再灌注前尽早开展，但对于再灌注后低温治疗持续多久还不清楚，而且在心脏骤停患者中这个问题的答案也不清楚［23］。Gotberg等［29］对猪模型的低温治疗持续到再灌注后15～60 min，没有发现对于梗死面积有额外的保护作用，认为低温治疗应在再灌注治疗后尽早结束。研究人员由此得出结论COOL-MI和ICE-IT研究中3～6 h的低温至少是没有必要的，持续1 h作用比较合适［23］。同样重要的是，低温治疗需要全身低温。单用冰盐水可以快速降低血液温度，但是反弹迅速，使其对梗死面积的改善打折扣，并且大量使用冰盐水降温（极限2 L），可能会造成大面积心肌梗死患者出现急性心力衰竭和肺栓塞［23］，所以结合血管内降温是必要的。Gotberg等［24］研究证实血管内降温联合冰盐水可以更快速的诱导低温，所以低温+PCI组的患者在再灌注前体温均降到了35℃以下，这个研究表明快速诱导低温是安全可靠的，并且梗死面积有显著减少（减少38%），血肌钙蛋白水平也有下降。虽然1.5 L冰盐水降温（4℃）可能会使患者出现心力衰竭和肺栓塞，但是在PCI+低温治疗组没有出现肺淤血，心力衰竭的患者也较少，肺炎的发生率两组无差异。众所周知，低温治疗由于抑制了免疫系统使感染的风险增加，3 h降温诱导及3 h复温可能会增加肺部感染的机会，所以减少低温治疗的持续时间可能获益更多。Koreny等［30］选取111例在心脏中心进行了低温治疗的心脏骤停患者，结果显示包含心肌梗死导致的心脏骤停患者中，8 h内比8 h以上降温达到目标温度，肌酸激酶同工酶（CK-MB）的水平有下降。

结论：亚低温治疗作为STEMI的辅助治疗是个非常活跃的研究领域，临床研究表明亚低温治疗是安全可靠的，且对于清醒患者耐受性好。再灌注前低温治疗的核心温度在35℃以下是使STEMI患者心肌梗死程度减轻的重要组成部分，且低温治疗应该越早越好，最好在再灌注之前。再灌注之后的低温治疗时间应尽可能相对缩短。动物实验证实亚低温治疗可以减少心肌梗死面积，COOL-MI的研究未发现亚低温治疗能减少STEMI患者心肌梗死面积，但是在亚试验及其它的临床研究中肯定了亚低温治疗对于减少STEMI患者心肌梗死面积的作用，这一点目前还存在争议。对于亚低温治疗作为STEMI的辅助疗法的临床研究还有很多需要大规模的临床研究不断探索并得出确定结论。

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（编辑：梅平）

基金项目：北京市科委科技计划项目（Z1311070022131142）

作者简介：尚文住院医师硕士研究生主要研究方向为急诊科疾病的临床及科研Email：dlxx2008@163.com

通讯作者：马青变Email：maqingbian@medmail.com.cn

中图分类号：R541.4

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）05-0512-03

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.022

收稿日期：（2015-12-04）