儿童注意缺陷多动障碍发病机制的研究进展

任姣姣，岳　婕，帖利军

(西安交通大学第一附属医院儿科，陕西 西安 710061)



儿童注意缺陷多动障碍发病机制的研究进展

任姣姣，岳婕，帖利军

(西安交通大学第一附属医院儿科，陕西 西安 710061)

[摘要]注意缺陷多动障碍(ADHD)是一种儿童期常见的神经发育异常性疾病，以注意力不集中、多动-冲动等行为为主要特点。近年来儿童ADHD发病率有上升趋势，但其发病机制尚未完全阐明。ADHD是多因子参与的复杂性疾病，没有单一的危险因素能够解释其发病机制。该文将从遗传学因素、神经影像学改变、家庭社会环境因素以及环境毒素等方面阐述儿童ADHD发病机制，以期为以后的相关研究提供参考。

[关键词]注意缺陷多动障碍；儿童；遗传学；神经影像学；家庭社会环境因素

注意缺陷多动障碍(attention deficit-hyperactivity disorder，ADHD)是儿童期常见的神经发育异常性疾病，常表现为与生长发育不协调的不同程度的注意力不集中、冲动及活动过度等症状。最新的Meta分析显示其全球发病率约为3.4%(95%CI：2.6～4.5)[1]。根据临床表现ADHD可分为3种：以注意缺陷表现为主(inattentive ADHD，ADHD-I)，以多动-冲动表现为主(hyperactive-impulsive ADHD，ADHD-H)及注意缺陷和多动冲动同时存在(combined ADHD，ADHD-C)。尽管ADHD被认为是一种儿童期的行为紊乱，但是ADHD患儿仍有一些症状和损害会持续到成年。目前一般认为ADHD是一种多因子参与的复杂疾病，其中遗传因素、神经影像学改变、家庭社会环境因素以及环境毒素等备受关注。现就以上各方面与儿童ADHD发病机制之间的关系进行综述。

1遗传因素

对家系、双生子的研究均表明ADHD是一种遗传性疾病，且其遗传方式具有多基因遗传的特征[2]。近年来，随着分子生物学的快速发展，近300个候选基因被认为与ADHD的遗传性相关。这些候选基因主要集中在多巴胺能通路、5-羟色胺相关通路以及去甲肾上腺能通路的相关基因。此外，表观遗传学也成为近年来研究的热点。

1.1关于多巴胺能通路基因

多巴胺能系统因其在运动控制、认知功能中有重要作用，且其对环境改变敏感而受到广泛关注。在多巴胺能通路候选基因中DRD4及DAT1是研究最广泛的ADHD候选基因。

DRD4位于11p15.5，其外显子Ⅲ上48bp可变数目串联重复序列(variable number of tandem repeat，VNTR)多态性7R被认为是ADHD的危险基因。Tovo-Rodrigues等[3]研究发现，7R更易发生同义和非同义替换及罕见变异，与VNTR重复长度相比，这些罕见变异及非同义替换对于ADHD发病机制的意义可能更重大，且7R的罕见变异与ADHD的基因易感性相关。

DAT1位于5p15.3，由于多巴胺能神经递质的转运主要依靠多巴胺转运蛋白且多巴胺转运蛋白是哌甲酯的主要作用目标，而哌甲酯又是治疗ADHD的一线药物，因此DAT1倍受关注。Tong等[4]在研究中发现位于DAT1的3'非转录区(3'untranslated region，3’UTR)40bp VNTR的10R与ADHD症状，尤其是注意缺陷存在显著相关性，且10R(3'UTR 40bp VNTR)/6R(intron 8 30bp VNTR)组成的DAT1单体型与ADHD发病及认知功能缺陷相关。

1.2关于5-羟色胺能相关通路基因

5-羟色胺(5-HT)可以通过调节额眶-纹状体通路影响ADHD注意缺陷及行为冲动的症状，且选择性多巴胺再摄取抑制剂(安非他命)对于ADHD治疗有效。与ADHD相关的5-HT基因主要为SLC6A4。SLC6A4位于17q11.2-12，其位于启动子处的44bp插入/缺失的多态性(5-HTTLPR)以及位于内含子2的17bp VNTR多态性(STin2)是目前研究最多的与ADHD发病相关的多态性。5-HTTLPR与ADHD相关的等位基因有长等位基因(l)和短等位基因(s)，且5-HTTLPR的l/l基因型与l/s、s/s相比更容易出现注意力不集中的症状，提示5-HTTLPR不仅与ADHD的易感性相关，也与ADHD的症状严重程度相关。

1.3关于去甲肾上腺能相关通路基因

尽管与多巴胺能神经通路及5-HT能通路相比有关去甲肾上腺能神经通路的研究较少，但是由于去甲肾上腺素转运体拮抗剂对于ADHD治疗有效，去甲肾上腺素转运体(SLC6A2)基因亦成为去甲肾上腺能相关基因中研究最为深入的基因。Hawi等[5]发现，尽管SLC6A2、ADRA1A、ADR￣A1B、ADRA2B均与ADHD相关，但是在排列调整之后却显示除SLC6A2外，这些基因与ADHD无统计学相关性，且单体型分析进一步发现SLC6A2(rs36009、rs1800887、rs8049681、rs2242447及rs9930182)与ADHD存在显著的相关性，这说明在SLC6A2中主要存在一些单核苷酸多态性与ADHD的基因易感性相关。

1.4表观遗传学

ADHD的遗传性不仅包括基因的影响，而且也包括基因-环境的相互作用。越来越多的证据表明ADHD是基因与环境相互作用导致的结果，早期暴露于不良环境中可以导致ADHD的发病率增高，而这个过程的主要机制由表观遗传学介导。随着分子基因学的发展，Xu等[2]首次在ADHD患儿中发现了异常的甲基化及组蛋白乙酰化，证实表观遗传学参与ADHD的发病，其中，DRD4上游的一个关键位点CpG的甲基化直接影响多巴胺的功能调节，参与从不良环境影响到表型形成的整个过程。此外，Park等[6]发现SLC6A4启动子区的甲基化水平与ADHD的一些特定症状(冲动、多动、控制力差)严重程度显著相关，且其甲基化水平与右侧枕颞区皮质厚度存在负相关的关系。

2神经影像学因素

近年来随着影像学的发展，尤其是功能核磁共振的出现和发展，发现ADHD患儿存在大脑结构和功能的改变。这些改变在ADHD的发病机制中起着至关重要的作用。

2.1弥散张量成像

弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)可以在体显示出复杂的脑白质结构，其基础是观察白质中水分子自我弥散的各向异性。弥散各向异性的两个主要参数是平均弥散能力(mean diffusivity，MD)及部分各向异性(fractional anisotropy，FA)，MD代表水分子弥散幅度，FA代表水分子的弥散方向。FA值增高提示髓鞘化程度增高，或神经纤维联系减少；而FA值降低则常提示脑白质可能处于病理状态。近年来，DTI于揭示脑白质异常在ADHD发病机制中起着重要作用。

额叶纹状体回路在运动及注意力控制中起着重要作用。DTI感兴趣区分析法(region-of-interest analysis，ROI)发现，ADHD患儿在与额叶纹状体回路相关的ROIs存在异常改变，且FA值在胼胝体、右额叶区、右侧额上回、丘脑后辐射，左后扣带束区域、舌回及海马存在不同程度的异常，这说明额叶纹状体回路脑白质存在纤维联络减少及发育迟缓，这些异常在ADHD发病机制中起着重要作用。在一个选取9个ROIs的研究中，ADHD儿童及其未患病兄弟姐妹与健康对照相比MD在几个主要的白质通路中增高(丘脑前辐射、胼胝体辐射额线部、上纵束)，说明患儿家族中存在遗传性的脑白质改变，为ADHD的遗传性提供了影像学依据[7]。此外，对DTI研究亦发现在不同ADHD亚型中异常部位也不同，ADHD-I患儿异常部位在颞枕区、左侧颞中回，而ADHD-C患儿异常部位在左侧额中回、辅助运动区、左侧楔前叶及左侧海马回，颞枕区主要影响意识的控制情况，额叶及海马区则主要与运动及执行功能相关，脑白质异常亦为ADHD的分型机制提供了客观证据[8]。

2.2磁共振功能成像

磁共振功能成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是以血氧依赖水平成像为原理的功能磁共振快成像方法，它通过检测大脑功能区内部血氧水平的变化，并通过任务设计或静息状态方法间接地研究大脑功能。

在任务态fMRI常发现ADHD患儿的额叶及额纹状体区存在活动减退(血流量下降)的脑区，如初级运动皮层与双侧额下回、右侧缘上回、角脑回、杏仁核、豆状核、苍白球之间的功能联系活动减少，从而提示ADHD患儿在运动通路中存在损害。此外，左侧下前额叶皮质/岛叶、小脑及左侧顶下小叶皮质活动下降则被认为与ADHD患儿较差的时间控制相关[9]。在奖赏机制相关的研究中，ADHD组儿童只有在更高的奖赏中才能与对照组表现一致，且只有在这种情况下ADHD组儿童左右额中回的脑血流活动量才与对照组无差别；然而在给予较小的奖赏或者奖赏小于期待值，ADHD组儿童在眶额部皮质中线部及前岛叶部的神经活动发生改变[10]。

静息态功能磁共振的研究主要集中在默认网络系统(default mode network，DMN)，大脑在无任务的清醒、静息状态及自我内省状态下存在有组织的脑区功能活动，这些脑区主要包括前额叶腹内侧、扣带回前部、扣带回后部以及两侧顶下小叶等。Liston等[11]发现中枢神经兴奋剂参与ADHD扣带回前部默认网络的活动抑制，从而改善ADHD症状，且在未使用中枢神经兴奋剂治疗的情况下，扣带前回与前额叶腹内侧之间的功能性联系减低，因而认为DMN对ADHD的发病有重要作用。

3家庭社会环境因素

家庭社会环境因素与ADHD发病相关，其中不良抚养环境、抚养方式以及较差的社会经济基础等因素均被认为参与了ADHD的发病。研究表明在抚养机构成长儿童中，其ADHD发病率高于社区抚养儿童，且抚养机构抚养的儿童与社区抚养的儿童相比存在广泛的大脑皮层厚度减少(包括前额叶、顶叶及颞叶)，表明大脑皮层厚度的减少可以解释抚养机构抚养儿童ADHD症状明显增高的原因，亦说明不良抚养环境是ADHD发病的一个危险因素[12]。在不良抚养方式中，父母的过度约束、关心少、不良亲子关系及互动少均与ADHD发病率相关，且与ADHD症状严重程度相关；另外，在有经济困难、住房简易、母亲年龄较小及单亲妈妈的家庭中ADHD的发病率较高，且经济困难是ADHD最强的危险因素，并对ADHD患儿的预后产生直接影响[13]。

4其它相关危险因素

在铅、有机磷、多氯联苯、锰等环境毒素与儿童ADHD相关研究中以铅暴露与儿童ADHD的研究最为广泛。铅是一种作用较强的神经发育毒素，主要影响额叶-纹状体通路中的多巴胺能神经元，且铅暴露与注意力缺陷、冲动/多动症状之间分别存在一个低到中等水平的相关。虽然世界卫生组织推荐儿童血铅含量应<10μg/dL，但是研究表明血铅水平<10μg/dL时，儿童就已经存在认知功能缺陷及行为问题，在美国人群平均铅暴露水平为样本血铅均值为0.73μg/dL(最高值2.2μg/dL)时，ADHD患儿的血铅轻度升高，且血铅水平与ADHD-C型存在统计学关系[14]。

此外，母亲孕期吸烟亦是ADHD的一个危险因素，但是孕期吸烟与ADHD发病之间的具体机制却不清楚，且吸烟与饮酒常互为混杂因素。Han等[15]发现母亲孕期吸烟其子代患ADHD的风险增加2.64倍，父亲吸烟其子代患有ADHD的风险增加1.17倍；母亲孕期饮酒其子代ADHD风险增加1.55倍。在将母亲孕期未吸烟的个体分为4组发现，在其母孕期暴露于吸烟环境但未饮酒的个体其ADHD风险增加1.16倍；在母亲孕期饮酒但未暴露于吸烟环境的个体ADHD风险增加1.19倍；在母亲孕期既暴露于吸烟环境又饮酒的个体其ADHD风险增加1.58倍，说明暴露于吸烟环境及暴露于酒精均会增加ADHD患病风险，同时除吸烟外孕期暴露于酒精也是ADHD的危险因素。

5结语

综上所述，单一危险因素不足以解释儿童ADHD的发病机制，遗传因素和非遗传因素均参与了ADHD的发病。遗传学表明遗传因素在ADHD的发病机制中起着重要作用；神经影像学发现ADHD儿童脑结构及功能存在异常改变，这为ADHD是一种儿童神经发育异常性疾病提供了客观可靠的依据；家庭社会环境因素及环境毒素等虽然未被证实与ADHD存在因果关系，但是其对ADHD患儿症状及预后均有着深远的意义。

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[专业责任编辑：徐秀]

[收稿日期]2016-04-19

[基金项目]陕西省国际合作资助项目(编号2012KW-37-02)

[作者简介]任姣姣(1992-)，女，住院医师，在读硕士研究生，主要从事儿童生长发育的临床研究。

[通讯作者]帖利军，副教授。

doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.07.037

[中图分类号]R748

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5293(2016)07-0894-03

Research progress in pathogenesis of attention deficit-hyperactivity disorder in children

REN Jiao-jiao, YUE Jie, TIE Li-jun

(Department of Pediatrics, First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710061, China)

[Abstract]Attention deficit-hyperactivity disorder(ADHD) is a neurodevelopmental disorder commonly seen in children. The main features of ADHD are inattention, hyperactivity and impulsivity, etc. In recent years, the incidence rate of ADHD in children is on the rise, but the pathogenesis of ADHD has not been fully elucidated. ADHD is a complicated disorder involving many factors.The pathogenesis of ADHD cannot be explained by a single risk factor. This article illustrated the pathogenesis of ADHD from the aspects of genetics, changes in neuroimaging, family/social environment and environmental toxins so as to provide reference for relative research in the future.

[Key words]attention deficit-hyperactivity disorder(ADHD); children; genetics; neuroimaging; family/social environmental factors