从气虚论治成人隐匿性自身免疫糖尿病的研究进展

宋郁珍，李　琳，杜鸿瑶，史俊玲，刘立壮，罗东辉，刘雅丽

从气虚论治成人隐匿性自身免疫糖尿病的研究进展

宋郁珍1，李琳1，杜鸿瑶1，史俊玲1，刘立壮1，罗东辉2，刘雅丽2

1.河北省唐山市中医医院(河北唐山 063000)，E-mail：3321407431@qq.com；2.河北省唐山市人民医院

摘要：先天体质气虚成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)病人始终存在的病理基础，扶正益气是治疗LADA的根本，以人参为代表的扶正益气中药及其有效成分可以调节免疫，增强胰岛细胞功能，促进胰岛素分泌作用，增加胰岛素敏感性，抗氧化应激，多靶点多途径发挥调节免疫及降糖作用。

关键词：成人隐匿性自身免疫糖尿病；气虚；扶正益气；人参；消渴

成人隐匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes of adults，LADA)是1型糖尿病(T1DM)与2型糖尿病(T2DM)的综合体，主要临床特征是：成年起病，病程进展较为缓慢，且具有胰岛β细胞自身免疫破坏的证据(如一种或多种胰岛自身抗体阳性)，胰岛β细胞功能衰退较快是2型糖尿病的三倍左右[1]。流行病学资料显示，初步诊断为2型糖尿病的人群中约10%为LADA病人，LADA患病率是经典1型糖尿病的两倍[2]。LADA 临床症状的复杂性，导致其在治疗方式上不同于T1DM与T2DM，尚不清楚哪种治疗措施对LADA病人最为有益，且尚无对LADA的标准治疗方案。对这类病人早期发现、早期治疗，是保护残存胰岛β细胞、减缓胰岛功能衰竭的关键[3]。胰岛β细胞免疫损伤、免疫调节性T细胞数量和功能异常是其发病机制的重要环节。近来研究发现，LADA 发病机制主要是免疫系统抑制细胞功能明显不足，效应性细胞过度活化，导致细胞免疫功能失衡所致[4]。

1气虚是LADA病人始终存在的病理基础

LADA是一种自身免疫性疾病，自身免疫的启动表现为一系列的免疫炎症反应，如淋巴细胞异常浸润、胰岛炎症病变等，在临床中LADA病人以倦怠乏力、口渴喜饮、易饥多食、自汗或盗汗、心烦怕热、血液高黏状态等为主要临床特点，与常见的消渴有所不同，有其自身独特的病因病机，目前中医界多数认为LADA整个发病过程为病人先天禀赋不足，素体气虚“气虚则防御机能低下易感六淫毒邪”，外感六淫毒邪，入侵肌体，使局部经络阻塞，运行不畅，气血凝滞，发为血瘀；外感六淫毒邪直中，入里化生热毒，消灼体内津液，耗损真阴有形之物发为阴虚，进而使真气化生无源，真气生成减少，加重气虚；气虚加重，则血行不畅，发为血瘀，不能濡养机体，进一步加重机体各器官损害。

在LADA发病整个过程中，先天体质气虚是LADA的主要发病基础；外感六淫，毒邪侵害是LADA的主要发病原因；热灼阴伤，导致阴虚，血瘀内生是LADA的主要加重因素，正如《素问·遗篇·刺法论》所说：“正气存内，邪不可干”。可见正气亏虚在LADA发病中起决定性作用，虚证是LADA发病的主要病机因素。临床实践中LADA病人也表现为气阴两虚。LADA病人是先天体质气虚，受六淫毒邪侵袭后导致阴虚，发展为气阴两虚的。《灵枢·五变》谓：“五脏皆柔弱者，善病消瘅。”说明由于先天五脏机能不足，正气亏虚，健运失司，而发病消渴；近年研究表明LADA病人胰岛分泌功能受损，与遗传因素的影响有关[5]，这也佐证了LADA病人存在先天五脏机能不足的情况。

祖国医学认为先天五脏机能不足，脏腑功能低下是气虚的表现，故LADA病人存在先天体质气虚。因此对LADA病人而言，气虚是先天的、主要的，阴虚是后天的、次要的。LADA病人虽表现气阴两虚，但先天体质是气虚。先天体质气虚是LADA病人始终存在的病理基础。健脾扶正益气是治疗LADA的根本，调方用药始终要扶正益气。

2人参降糖机制

现代药理研究扶正益气中药有提高机体免疫功能，提高抗病能力，能改善胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性、抗炎、抗氧化等降糖作用。人参是扶正益气的代表药物，在中国古代就用于消渴病的治疗，在南宋杨士瀛撰《仁斋直指方》玉壶丸由人参与瓜蒌等分制丸治消渴引饮无度，明朝李时珍《本草纲目》中记载：人参为末，鸡子清调服治消渴引饮。当时李时珍把消渴病的症状描述成多饮多食但身体日渐消瘦，与现代关于糖尿病的描述基本吻合。人参的化学成分包括：人参皂苷、生物碱、多肽类、多糖类、挥发油类等。本研究对单药及其有效成分提高免疫、降糖机制研究综述如下。

2.1人参及其有效成分调节免疫机制人参可以有效改善免疫抑制模型小鼠及中医脾虚模型小鼠体液免疫功能和脾淋巴细胞活性，提高IL-4和脾细胞活性，提高免疫功能[6]；人参皂甙是人参的主要活性成分，具有改善微循环、提高组织抗缺氧能力、抑制血小板聚集、抗衰老等多种生物活性功能。实验证明，给予小鼠一定剂量的人参皂苷酸降解物60 d后，小鼠迟发型变态反应和ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞转化能力都明显增强。提示人参皂苷酸降解物具有细胞免疫调节作用[7]；李世辉等[8]报道人参皂甙Rg1可增强2型糖尿病病人的细胞免疫功能，2型糖尿病病人经人参皂甙Rg1治疗后，Sil-2R水平下降，CD4/CD8及NK细胞活性增高，提示人参皂甙Rgl能显著提高或纠正糖尿病病人低下的T淋巴细胞功能及NK细胞活性。因此人参皂甙Rg1用于2型糖尿病的治疗，有助于增强病人抗感染能力，减少心血管疾病的发生，改善预后。

2.2人参及其主要成分降糖机制人参对糖尿病的作用主要通过两条途径：其一是保护胰岛细胞的作用，影响细胞新陈代谢和寿命；其二是减弱胰岛素的抵抗性，增加胰岛素的敏感性。

2.2.1保护胰岛细胞的作用人参的提取物已经证明通过改变细胞的新陈代谢，增加胰岛素的分泌，减少细胞的凋亡来对胰岛B细胞起作用，整个过程是剂量依赖的过程。胰岛素的缺乏跟ATP的产量减少联系在一起，而人参提取物能使ATP的产量增加，进而使胰岛素产量增加[9]，在ATP增加的同时，人参提取物减少了线粒体UCP-2蛋白的含量，而该蛋白对胰岛素的分泌具有负调控作用[10]。除了影响胰岛素的分泌外，人参提取物还能作用于多种葡萄糖受体，产生抗脂解作用，使血糖含量降低[11]。人参提取物在提升Caspase-39水平的同时增加Blc2蛋白的水平，从而保护细胞免受凋亡[12]，阻止细胞凋亡需要胰岛B细胞进一步的细胞作用及胰岛素分泌。

2.2.2减弱胰岛素抵抗人参提取物可以通过人参皂苷Rh2改变链脲霉素诱导的糖尿病小鼠的神经肽[13]；Rh2的降血糖作用是由于它能增加B-内啡肽的分泌进而作用于阿片样m受体，增加脂肪及肌肉组织中的葡萄糖载体-葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的表达，人参三醇人参皂苷的代谢产物可以增加GLUT4的数目，在脂肪和肌肉组织中减少对胰岛素的抗性[14]；人参皂苷Re还能促进肠道组织中胰高血糖素样肽-1的分泌来发挥降血糖、治疗糖尿病的作用[15]。

2.2.3增加胰岛素敏感性人参的另一成分人参皂苷Rb1有类似胰岛素增敏剂的作用，也具有降低血糖功能，能激活体内与能量代谢相关的一个重要蛋白单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)，该蛋白具有调控人体能量代谢和促进葡萄糖摄取的作用[16]，是2型糖尿病治疗的一个重要途径。张晶等[17]研究表明，人参皂甙Rb1在0.5 g/L浓度时对胰脂肪酶活性的抑制能力达96%。尚文斌等[18]报道Rb1作为过氧化物体增殖体激动受体γ(PPARγ)的配体，通过上调PPARγ2、C/EBPα的表达促进脂肪细胞的脂肪形成；增加基础和胰岛素刺激的葡萄糖利用；同时抑制基础脂解。

2.2.4抗氧化应激作用人参皂苷Re可以阻止氧化应激作用，并且减少链脲霉素诱导的糖尿病小鼠炎症，在细胞模型中，人参减少过氧化氢引起的氧化性损伤并能以剂量依赖的方式增强过氧化氢酶及超氧化物歧化酶的保护作用[19]。人参叶及浆果也具有很强的抗氧化应激作用，可以用来去除糖尿病环境中产生的过多自由基。最新研究表明，人参在特定的细胞及组织中也具有抗氧化性质。例如，胰岛B细胞、脂肪组织、肌肉组织等。

2.2.5对糖尿病并发症的治疗作用糖尿病并发症与糖代谢的多元醇通路有关，而醛糖还原酶(aldose reductase，AR)是该通路的关键限速酶，有效抑制AR的活性，可以预防和延迟糖尿病并发症的发生和发展。孟凡丽等[20]研究表明，人参皂苷Rg2、Rg1、Rd对AR具有较强的抑制作用。糖尿病是冠心病的重要危险因素，可以导致糖尿病心肌病，张力等[21]研究糖尿病大鼠经左冠状动脉前降支结扎导致心肌梗死的模型，人参皂苷Rb1组预处理后再灌注结束后心肌梗死面积明显减小，心肌T-SOD含量增加，DA含量减少，心肌病理损害程度减轻，人参皂苷Rbl预处理可以减少氧自由基损伤和氧化应激，减轻糖尿病大鼠心肌缺血/再灌注损伤，对心肌有保护作用。此外，基质金属蛋白酶2(MMP-2)是基质金属酶家族(MMP)的一员，主要参与血管基底膜主要结构成分-Ⅳ型胶原(ColⅣ)的降解，与糖尿病(DM)肾脏病变的关系密切[22-23]，倪海祥等[24]研究表明，糖尿病肾病大鼠肾小球MMP-2表达较正常对照组明显下降，人参皂苷能够上调糖尿病肾病实验大鼠MMP-2的表达，起到保护肾细胞的作用；赵宗江等[25]研究表明人参皂甙Rg1、Rb1通过抑制DN大鼠肾组织(生长转化因子)TGF-β1mRNA及蛋白表达，进而保护DN大鼠肾脏功能，这可能是Rg1、Rb1防治糖尿病肾病进展的机制之一。孙宏权等[26]研究表明，人参皂甙Rg3可以下调糖尿病性视网膜病变大鼠视网膜组织中VEGF和TGF-α表达，干预糖尿病视网膜病变的发生发展。

3结语

先天体质气虚是LADA病人始终存在的病理基础，扶正益气是治疗LADA的根本，调方用药始终要扶正益气。以人参为代表的扶正益气中药及其有效成分可以增强胰岛细胞的作用，调控细胞新陈代谢，增强胰岛素的分泌作用，抑制胰脂肪酶活性，减少脂质吸收；增加胰岛素敏感性，促进外周组织葡萄糖利用，促进脂肪细胞分化，同时抑制基础脂解，抗氧化应激，保护心肌，保护肾脏等多靶点多途径发挥调节免疫及降糖作用，有助于增强LADA病人抗病能力，减少糖尿病心、肾、视网膜等并发症的发生发展，改善预后。

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(本文编辑王雅洁)

基金项目：河北省中医药管理局课题(No.2014268)

中图分类号：R587.1R255.4

文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.10.019

文章编号：1672-1349(2016)10-1114-04

(收稿日期：2015-04-22)