帕金森病相关性流涎研究进展

程志清，黄建平，朱文宗，赵应征，支英豪

帕金森病相关性流涎研究进展

程志清，黄建平，朱文宗，赵应征，支英豪

浙江中医药大学第三临床医学院(杭州 310053)

关键词：帕金森病；流涎；评估标准；治疗

帕金森病(PD)是一种中老年人常见的能引起运动症状和非运动症状的神经退行性疾病。近年人们从侧重运动症状的研究逐步转向非运动症状的研究，非运动症状已成为PD研究的新热点。PD的非运动症状包括自主神经系统症状、精神症状、睡眠障碍、胃肠道系统症状(吞咽障碍、流涎等)及不宁腿综合征等。流涎作为PD病人常见的非运动症状，给病人的社交、生活带来了不同程度的影响。本研究将对PD相关性流涎研究进展做一系统综述。

1流涎的概念

流涎包括多涎(sialorrhea)和垂涎(drooling)。多涎指因为唾液分泌过多或唾液清除功能障碍导致口腔中唾液积聚过多，多涎严重时会进展至垂涎[1]。但也有观点认为垂涎为唾液清除功能障碍导致口腔中唾液聚集过多，且不易控制；而多涎是因为唾液溢出或分泌过多，两者机制不同，但常常被互相替代[2]。

流涎可以发生于重症肌无力、肌萎缩侧索硬化症、眼咽型肌营养不良症及神经退行性疾病如PD、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、路易体痴呆、皮质基底节变性和脑血管疾病[3]。流涎能导致多种后遗症如口周皮炎、口腔卫生不良、口臭、进食困难、言语困难以及吸入性肺炎等。

2流行病学

PD相关性流涎的诊断标准和严重程度评价工具尚未标准化，造成临床研究中PD病人流涎发生率有所差异。一项Meta分析根据PD病人病情的严重程度和不同的流涎评价工具，发现PD病人流涎发生率为32%～74%[3]。Farber等[4]研究报道流涎发生率从PD中期的33%到晚期88%不等；Perezliorot等[5]研究中，中期PD病人流涎发生率为37%，H&Y分级最高的晚期PD病人发生率为65%；Verbaan 等[6]研究中，73%PD病人有流涎症状，其中22%发生频繁；

而H&Y分级为(4～5)级的病人，88%出现唾液增多。上述研究显示流涎发病率随PD严重程度增加而增长，H&Y分级与唾液增多及流涎存在相关性。研究发现男性发病率通常较女性高[7-9]， Rana等[10]研究甚至发现男性病人流涎发病率将近为女性的2倍。

3发病机制

PD流涎的发病机制目前仍不明确。但与以下三点可能存在相关性：唾液分泌量(唾液流速增加)、维持唾液于口中的能力障碍(面部表情缺失、异常的屈曲姿势)以及唾液清除能力下降(舌肌运动迟缓、口咽部吞咽困难以及食管上段运动障碍)。

3.1正常状态下的唾液分泌和吞咽功能

3.1.1唾液分泌口腔中有3对唾液腺，分别为腮腺、下颌下腺、舌下腺。唾液腺分泌唾液主要受自主神经中的交感神经和副交感神经支配。副交感神经通过颅神经来支配唾液腺。腮腺通过耳神经节从舌咽神经接受副交感神经的信号输入，而下颌下腺以及舌下腺则通过下颌神经节从面神经接受副交感神经的信号输入。交感神经通过胸段T1-T3的神经节前神经对唾液腺功能进行支配[11]。正常人每天至少能分泌1升的唾液，其中大部分来源于腮腺和下颌下腺。面对食物刺激时，腮腺分泌大部分唾液(约70%)；而在静息状态下，下颌下腺分泌2/3唾液覆盖于口腔表面[12]。

3.1.2吞咽功能吞咽过程是一个非常复杂的反射活动。吞咽过程主要分为3期：口腔期(包括口腔准备期)、咽期、食管期。其中口腔期可随意运动而咽期、食管期则为不随意运动。当吞咽活动开始时，口咽部至少运用30种以上的不同肌肉协同合作，及时将食团送入食管。食管上段括约肌紧随其后打开接收食物到食管，食管通过蠕动将食物送入胃。

3.2相关病理因素

3.2.1吞咽障碍尤其是口咽部吞咽障碍在PD相关性流涎中起到重要作用。相关研究[13-17]发现PD病人流涎主要原因可能是吞咽频率减少、吞咽有效性下降(如迷走神经运动背核参与，导致控制吞咽和食管能动性的肌肉功能障碍)、不随意张口以及吞咽容量减少。此外，其他研究发现[1，18-19]舌肌运动迟缓、食管上段运动障碍也可能与口咽部吞咽困难以及流涎相关。

3.2.2表情缺乏Kalf等[15]研究发现，表情缺乏可能与流涎的发生最为相关。表情缺乏是运动不能的一种表现。严重的表情缺乏(UPDRS中面部表情分数选项得分为3分或4分)以无意识张口导致积聚的唾液从口中流出为特征。表情缺乏因此可作为PD流涎的风险因素之一。

3.2.3唾液分泌量、速度唾液分泌增多能导致流涎。但Perez-Lloret等[20]研究中唾液量与病人主诉的流涎问题并不相关。其他研究发现[21-22]，PD流涎病人唾液分泌量较不伴流涎者更少，唾液分泌量增多并不是PD病人流涎的主要因素[13-15]。PD病人唾液分泌量减少的具体机制不明确，可能与多巴胺缺失有关。在脊椎动物和无脊椎动物中，多巴胺均能调节唾液分泌[23-24]，中枢和外周多巴胺受体激活可产生唾液分泌[24]。也有研究发现[25]，PD流涎病人相较正常对照组唾液分泌量并无差异，但在持续刺激下，PD流涎病人腮腺分泌唾液的速度显著高于对照组，提示唾液分泌速度可能是造成PD病人流涎的原因之一。

3.2.4其他相关因素流涎还可能与性别(男性)、年龄、幻觉、身体屈曲姿势，以及活动中对必要吞咽的关注度减少等因素存在一定相关性。

4相关症状表现

Politis 等[26]在173例晚期PD病人(病程超过6年)调查中发现，药物治疗失效、情绪问题和流涎是病人最感痛苦的三大症状，而流涎亦是病人认为最尴尬的情况。 流涎可分为日间流涎(发生于清醒状态下的流涎)和夜间流涎(伴或不伴日间流涎)，日间流涎一般发生于疾病后期。Kalf 等[3]研究发现，PD病人日间流涎发生率约为28%；而夜间流涎则占58%，其中每晚流涎和规律流涎者占18%。研究同时发现流涎者较不伴流涎者病程长(10年vs 7年，P=0.01)；PD病人流涎与不随意张口(OR=2.0；95%CI1.02～3.99)和吞咽障碍(OR=1.2；95%CI1.03～1.31)相关。

流涎并非早期主要症状，病人从清晨起床感觉唾液增多或枕头湿润到日间流涎平均需要3年时间[3]。明显的流涎仅仅出现在严重的PD病人[1]，或是因双重作业时注意力分散等特殊场合[27]，冻结步态和跨步运动恶化也存在类似情况。 Kalf等[15]另一项研究发现，PD流涎病人较不伴流涎者的吞咽容量显著降低(36.0 mL±10.7 mL vs，54 mL±19.3 mL，P=0.04)，吞咽功能(P=0.029)、面部运动障碍(P<0.001)、不随意张口(P<0.001)症状更严重。研究还发现流涎者吞咽频率代偿性增加，可能是因为病人试图避免流涎造成的尴尬，也可能是对吞咽有效性下降的代偿行为，也是为什么只有严重流涎症状的PD病人在会诊时才能引起注意的原因之一[28]。

PD病人的流涎问题能导致不同的结果，包括需随时携带手帕或围布、情绪问题以及社交场合的消极影响等。流涎导致心理和内科并发症，包括言语、进食困难风险增加，生活质量恶化以及唾液浸渍皮肤导致烧灼般疼痛，同时易造成二次感染[29-31]。

5评估标准

评估PD病人流涎程度包括客观和主观措施。客观措施可以评估唾液含量和唾液分泌速度，但是存在耗时，不能评估病人心理问题等缺点。因此多个评价量表开始不断制定与完善。

5.1评价量表

5.1.1统一帕金森病评定量表(UPDRS)是PD最常运用的量表，量表第二部分“日常生活能力”第六选项提到了流涎相关问题。此方法简单易行，但评估分数会因病人主观差异造成偏倚可能，且未对流涎发生频率以及其带来的身心影响进行相关评估。

5.1.2PD流涎临床量表(SCS-PD)专为PD病人制定的评估流涎症状的量表[20]。量表包含7个问题，涉及流涎的严重程度和发生频率以及流涎带来的社交功能障碍。具体内容包括测试前一周内病人在日间、夜间、进食、讲话以及社交活动时流涎的严重程度、发生频率、不适感的评估。量表具有很好的内部连贯性和有效性，不仅对社交功能障碍进行评估，同时对PD流涎病人和健康人群的唾液含量测定均有效。

5.1.3流涎严重程度和频率量表(DSFS)评估PD和脑瘫病人流涎的半定量量表，由流涎严重度和发生频率两部分组成。因其方法简单易行，故运用广泛。但亦存在不足之处，量表并未对病人心理影响进行评估，同时缺乏量表与客观工具测定唾液分泌量的相关性证据。

5.1.4流涎评估量表(DRS)对流涎严重程度的评估，主要检测病人测试前一周内端坐、直立、平躺、聊天、进食和饮水时流涎情况。量表可以评估病人不同状态下流涎情况，简单易行；但同样缺乏心理影响方面的评估。

5.1.5其他量表包括吞咽障碍问卷(SDQ)、帕金森病Radboud口腔运动量表(ROMP)、帕金森病自主神经症状量表(SCOPA-AUT)中的吞咽、流涎等条目以及帕金森病非运动症状问卷筛查表(PD-NMSQuest)、帕金森病非运动症状量表 (NMSS)等。ROMP是评估PD和非典型PD病人言语、吞咽和流涎三个领域的量表，具有可靠性、有效性和可重复性等[32]。而SCOPA-AUT、PD-NMSQuest则未鉴别日间流涎和夜间流涎的区别。

5.2吞咽功能检查吞咽功能障碍是PD病人流涎的重要因素，临床检测吞咽功能常用方法包括电视荧光放射吞咽功能检查、电视内窥镜吞咽功能检查、罗斯试验等。Nilsson等[33]曾通过罗斯试验定量测量PD病人吸水压峰值、吸水时间、灌注容量、口-咽期食物通过时长；但实验存在操作复杂以及不能可视吞咽过程等缺点。电视透视吞咽功能检查是评估吞咽功能障碍最常见的方法，具有实时可视性以及使食物通过口期、咽期时长更具体化等优点[34-35]。

6治疗

治疗初始首先要撤去恶化流涎症状的药物，如胆碱酯酶抑制剂、氯氮平、喹硫平等。其次通过药物、手术等治疗改善运动症状。流涎症状治疗同时需要药物治疗和非药物治疗。

6.1抗胆碱能药抗胆碱药通过阻断乙酰胆碱受体，最大程度降低唾液分泌，其中M3分型最为有效，因此可用来治疗PD病人的流涎症状。但是此类药会导致病人认知损害、意识模糊、幻觉、便秘、尿潴留以及嗜睡等不良反应[1]。目前已有舌下用阿托品、异丙托溴铵喷雾，口服吡咯糖、托吡卡胺等抗胆碱能药的研究；而口服苯海索、苯扎托品以及经皮给东莨菪碱等研究甚少。有研究认为一定剂量的吡咯糖不能通过血脑屏障，可有效避免与中枢神经相关副反应如意识模糊、思维迟钝或嗜睡，是治疗流涎不错的选择[36]。根据目前运动障碍协会(MDS)对PD病人流涎可予抗胆碱能药治疗的推荐中，吡咯糖可有效治疗流涎问题，但对疗程一周以上的治疗效果尚缺乏证据，同时它的安全性尚待进一步研究；而异丙托溴铵喷雾治疗流涎亦缺乏足够的有效性和安全性研究[37]。

6.2肾上腺素能受体激动剂α2-肾上腺素受体拮抗剂如氯氮平、宁碱能引起流涎等副反应，因此α2-肾上腺素受体激动剂可能对流涎起到一定治疗作用。目前尚无推荐肾上腺素能受体激动剂治疗PD流涎症状的证据。但有小型研究表明[38-39]，可乐定和莫达非尼可以考虑用来治疗流涎症状。研究报道莫达非尼( 每日100 mg) 对帕金森病病人流涎有益[39]。莫达非尼是α1-受体激动剂，它可能通过改善吞咽障碍来改善流涎症状，而不是通过减少唾液分泌，但仍需进一步研究。

6.3肉毒杆菌毒素肉毒杆菌毒素通过注射唾液腺抑制乙酰胆碱释放而对流涎起到治疗作用。肉毒杆菌毒素共有7种不同血清型(A～G型)[40]，目前对肉毒杆菌毒素的研究仅限于血清型A( BoNTA) 和B( BoNTB)；而BoNTA又分 onabotulinumtoxinA和abobotulinumtoxinA。肉毒杆菌毒素A型(Abobotulinumtoxin A)和B型对PD病人流涎症状“临床有效”。目前方法常用有两种，一种是在超声指导下向唾液腺注射肉毒杆菌毒素，另一种是单盲注射肉毒杆菌毒素。注射部位以腮腺为主，其次为下颌下腺，目前并无研究对两者部位的疗效进行比较。根据MDS推荐，肉毒杆菌毒素血清A、B型均能对PD病人流涎症状治疗有效，它们治疗作用从注射后1周起效，并可持续(3～5)月[37]。在超声引导下注射肉毒杆菌毒血清A或B型的效果可能更佳，同时亦未有明显证据表明血清A型和B型疗效的差别[1]。肉毒杆菌毒素副反应是轻度的口腔干燥症，也可能造成吞咽困难。

6.4非药物治疗PD病人流涎症状的非药物治疗包括咀嚼口香糖、行为调整、放射疗法和外科手术疗法等。其中，咀嚼口香糖和硬糖可能只对轻度流涎有效。Postma等[41]研究中，放射疗法1月后流涎症状改善最为显著，并可持续1年；其常见副反应为味觉缺失及口腔干燥，但75%为暂时性。外科手术包括神经切除术(切除鼓索神经)、唾液腺切除术、唾液腺导管结扎术及重置术等。但唾液腺切除术及导管结扎术、重置术除了具有侵入性还有口腔干燥症、龋齿等潜在并发症。

7结语

流涎症状给PD病人以及医护人员带来极大的消极后果。尽管它的主要原因可能与吞咽困难、唾液分泌速度、姿势异常、表情缺失等相关，而治疗却侧重于减少唾液分泌。目前对唾液腺进行局部注射肉毒杆菌毒素是治疗流涎的主要有效方法。目前临床治疗研究均以短期研究为主，可适当调整研究周期，减少研究偏倚。对PD病人的流涎原因、诊断标准及评价流涎严重程度的工具还需深入研究，开展专项流涎治疗对提高病人生活质量具有很大价值。

参考文献：

[1]Zlotnik Y，Balash Y，Korczyn AD，et al.Disorders of the oral cavity in Parkinson’s disease and Parkinsonian syndromes[J].Parkinsons Dis，2015，20(15)：379-482.

[2]Srivanitchapoom P，Pandey S，Hallett M.Drooling in Parkinson’s disease：a review[J].Parkinsonism Relat Disord，2014，20(11)：1109-1118.

[3]Kalf JG，Bloem BR，Munneke M.Diurnal and nocturnal drooling in Parkinson’s disease[J].J Neurol，2012，259(1)：119-123.

[4]Farber NM，Perez-Lloret S，Gamzu ER.Design and development of a novel supportive care product for the treatment of sialorrhea in Parkinson’s disease[J].Curr Top Med Chem，2015，15(10)：939-954.

[5]Perez-Lloret S， Nègre-Pagès L，Ojero-Senard A，et al.Oro-buccal symptoms (dysphagia，dysarthria，and sialorrhea) in patients with Parkinson’s disease：preliminary analysis from the French COPARK cohort[J].Eur J Neurol，2012，19(1)：28-37.

[6]Verbaan D，Marinus J，Visser M，et al.Patient reported autonomic symptoms in Parkinson disease[J].Neurology，2007，69(4)：333-341.

[7]Scott B，Borgman A，Engler H，et al.Gender differences in Parkinson’s disease symptom profile[J].Acta Neurol Scand，2000，102(1)：37-43.

[8]Cheon SM，Ha MS，Park MJ，et al.Nonmotor symptoms of Parkinson’s disease：prevalence and awareness of patients and families[J].Parkinsonism Relat Disord，2008，14(4)：286-290.

[9]Forjaz MJ，Ayala A，Rodriguez-Blazquez C，et al.Assessing autonomic symptoms of Parkinson’s disease with the SCOPA-AUT：a new perspective from Rasch analysis[J].Eur J Neurol，2010，17(2)：273-279.

[10]Rana AQ，Yousuf MS，Awan N，et al.Impact of progression of Parkinson’s disease on drooling in various ethnic groups[J].Eur Neurol，2012，67(5)：312-314.

[11]Proctor GB，Carpenter GH.Regulation of salivary gland function by autonomic nerves[J].Auton Neurosci，2007，133(1)：3-18.

[12]Melvin JE，Yule D，Shuttleworth T，et al.Regulation of fluid and electrolyte secretion in salivary gland acinar cells[J].Annu Rev Physiol，2005，67：445-469.

[13]Tumilasci OR，Cersósimo MG，Belforte JE，et al.Quantitative study of salivary secretion in Parkinson’s disease[J].Mov Disord，2006，21(5)：660-667.

[14]Del Tredici K，Hawkes CH，Ghebremedhin E，et al.Lewy pathology in the submandibular gland of individuals with incidental Lewy body disease and sporadic Parkinson’s disease[J].Acta Neuropathol，2010，119(6)：703-713.

[15]Kalf JG，Munneke M，van den Engel-Hoek L，et al.Pathophysiology of diurnal drooling in Parkinson’s disease[J].Mov Disord，2011，26(9)：1670-1676.

[16]Kalf JG，de Swart BJ，Borm GF，et al.Prevalence and definition of drooling in Parkinson’s disease：a systematic review[J].J Neurol，2009，256(9)：1391-1396.

[17]Edwards L，Quigley EM，Hofman R，et al.Gastrointestinal dysfunction in Parkinson disease：18-month follow up study[J].Mov Disord，1993，8(1)：83-86.

[18]Umemoto G，Tsuboi Y，Kitashima A，et al.Impaired food transportation in Parkinson’s disease related to lingual bradykinesia[J].Dysphagia，2011，26(3)：250-255.

[19]Tsuboi Y，Umemoto T，Kikuta T，et al.Tongue bradykinesia is related to severity of drooling in Parkinson’s disease[J].Parkinsonism Relat Disord，2009，5(Suppl 2)：s71-s72.

[20]Perez-Lloret S，Piran AG，Rossi M，et al.Validation of a new scale for the evaluation of sialorrhea in patients with Parkinson’s disease[J].Mov Disord，2007，22(1)：107-111.

[21]Bagheri H，Damase-Michel C，Lapeyre-Mestre M，et al.A study of salivary secretion in Parkinson’s disease[J].Clin Neuropharmacol，1999，22(4)：213-215.

[22]Proulx M，de Courval FP，Wiseman MA，et al.Salivary production in Parkinson’s disease[J].Mov Disord，2005，20(2)：204-207.

[23]Marg S，Walz B，Blenau W.The effects of dopamine receptor agonists and antagonists on the secretory rate of cockroach (Periplaneta americana) salivary glands[J].J Insect Physiol，2004，50(9)：821-830.

[24]Koga T，Kobashi M，Mizutani M，et al.Area postrema mediates gastric motor response induced by apomorphine in rats[J].Brain Res，2003，960(1-2)：122-131.

[25]Nicaretta DH，de Rosso AL，Maliska C，et al.Scintigraphic analysis of the parotid glands in patients with sialorrhea and Parkinson’s disease[J].Parkinsonism Relat Disord 2008，14(4)：338-341.

[26]Politis M，Wu K，Molloy S，et al.Bain Parkinson’s disease symptoms：the patient perspective[J].Mov Disord，2010，25(11)：1646-1651.

[27]Kalf JG，Smit AM，Bloem BR，et al.Impact of drooling in Parkinson’s Disease[J].J Neurol，2007，254(9)：1227-1232.

[28]Kalf JG.Management of dysphagia and drooling in patients with Parkinson’s disease (Review)[J].Neurodegen Dis Manage，2013，3(1)：71-79.

[29]Hockstein NG，Samadi DS，Gendron K，et al.Sialorrhea：a management challenge[J].Am Fam Physician，2004，69(11)：2628-2634.

[30]Bavikatte G，Sit PL，Hassoon A.Management of drooling of saliva[J].BJMP，2012，5(1)：507.

[31]Leibner J，Ramjit A，Sedig L，et al.The impact of and the factors associated with drooling in Parkinson’s disease[J].Parkinsonism Relat Disord，2010，16(7)：475-477.

[32]Kalf JG，Borm GF，de Swart BJ，et al.Reproducibility and validity of patient-rated assessment of speech，swallowing，and saliva control in Parkinson’s disease[J].Arch Phys Med Rehabil，2011，92(7)：1152-1158.

[33]Nilsson H，Ekberg O，Olsson R，et al.Quantitative assessment of oral and pharyngeal function in Parkinson’s disease[J].Dysphagia，1996，11(2)：144-150.

[34]Johnston BT，Li Q，Castell JA，et al.Swallowing and esophageal function in Parkinson’s disease[J].Am J Gastroenterol，1995，90(10)：1741-1746.

[35]Troche MS，Sapienza CM，Rosenbek JC.Effects of bolus consistency on timing and safety of swallow in patients with Parkinson’s disease[J].Dysphagia，2008，23(1)：26-32.

[36]Arbouw ME，Movig KL，Koopmann M，et al.Glycopyrrolate for sialorrhea in Parkinson disease：a randomized，double-blind，crossover trial[J].Neurology，2010，74(15)：1203-1207.

[37]Seppi K，Weintraub D，Coelho M，et al.The movement disorder society evidence-based medicine review update：treatments for the non-motor symptoms of Parkinson’s disease[J].Mov Disord 2011，26(S3)：42-80.

[38]Chou KL，Evatt M，Hinson V，et al.Sialorrhea in Parkinson’s disease：a review[J].Mov Disord，2007，22(16)：2306-2313.

[39]Kushnir M，Eilam A，Heldman E. Modanil reduces drooling in Parkinson’s disease[J].Mov Disord，2006，21：S598-S599.

[40]Mills R，Bahroo L，Pagan F.An update on the use of botulinum toxin therapy in Parkinson’s disease[J].Curr Neurol Neurosci Rep，2015，15(1)：511.

[41]Postma AG，Heesters M，Van LT.Radiotherapy to the salivary glands as treatment of sialorrhea in patients with Parkinsonism[J].Mov Disord，2007，22(16)：2430-2435.

(本文编辑王雅洁)

基金项目：浙江省自然科学基金 (No.LY14H280002)，题目：柔性纳米脂质体介导淫羊藿苷经鼻嗅区入脑治疗帕金森病的研究

通讯作者：黄建平，E-mail：dr.hjp@163.com

中图分类号：R742R256

文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.10.015

文章编号：1672-1349(2016)10-1104-04

(收稿日期：2015-07-15)