伊立替康致尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1基因无突变患者严重腹泻1例Δ

吴　薇，吕迁洲

(复旦大学附属中山医院药剂科，上海　200032)



·短篇报道·

伊立替康致尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1基因无突变患者严重腹泻1例Δ

吴薇*，吕迁洲

(复旦大学附属中山医院药剂科，上海200032)

伊立替康为半合成的可溶性喜树碱衍生物，通过抑制Ⅰ型DNA拓扑异构酶阻碍DNA的合成，可特异性作用于细胞周期s期，抑制肿瘤细胞DNA的合成。伊立替康是治疗晚期或转移性结直肠癌的一线选择。然而，迟发性腹泻是伊立替康主要的不良反应，具有剂量依赖性，于用药后24 h发生，发生率可达90%，严重者可致命。尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1(uridine-diphosphoglucuronosyl transferase 1A1，UGT1A1)基因多态性与伊立替康的不良反应相关，使用伊立替康化疗前行UGT1A1基因多态性检测，可以筛查高危人群、预测伊立替康的严重不良反应，从而指导临床用药[1]。但在临床实践中，UGT1A1基因无突变患者使用伊立替康也会发生严重腹泻。现结合临床实际案例，从药学角度分析UGT1A1基因多态性检测预测临床结果时可能存在的问题，为临床治疗决策提供参考。

1病例资料

某男性患者，51岁，2013年7月26日因直乙状结肠交界处肿瘤伴肝右叶转移在复旦大学附属中山医院行“右半肝切除术+胆囊切除术+直肠低位前切除术”，术后病理提示(肝右叶)黏液腺癌、(直肠乙状结肠交界处)隆起型腺癌。2013年8月23日行奥沙利铂与卡培他滨联合化疗，共6个疗程，后口服卡培他滨6个疗程，每3个月随访。2015年5月12日，影像学检查结果显示，肝左内叶近第2肝门处转移瘤，右侧膈下、右后腹膜及右侧肾周种植转移，侵及右肾可能。2015年5月20日行“肝中叶肿瘤射频消融术+右肾切除术+腹腔转移灶切除术”。2015年7月2日收入肿瘤内科，给予伊立替康120 mg(80 mg/m2)。化疗后患者出现2级粒细胞减少症及3级腹泻，最多每日腹泻20余次。UGT1A1基因检测结果显示为UGT1A1*1*1及UGT1A1*6：G/G。医师请药师会诊，分析患者UGT1A1基因无突变但使用伊立替康出现严重腹泻的原因。

2讨论

伊立替康为前体药物，在体内经过羧酸酯酶转化为活性代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)，其活性较伊立替康强100～1 000倍。羧酸酯酶主要分布在肝脏，血清、肠道、肿瘤部位等也有分布。近来研究结果表明，伊立替康在肿瘤部位的活化比其在肝脏的活化更有意义[2-3]。伊立替康经CYP3A代谢为7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基]-羰基氧喜树碱和7-乙基-10-(4-氨基-1-哌啶基)-羰基氧喜树碱(NPC)，其中，NPC几乎可完全经羧酸酯酶水解为SN-38。SN-38经肝脏尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(uridine-diphosphoglucuronosyl transferase，UGT)灭活，生成葡萄糖醛酸化SN-38。细胞内的伊立替康、SN-38及其他代谢物由ATP依赖性的药物转运蛋白(腺苷三磷酸结合盒转运蛋白)超家族转运至细胞外，经肝胆通路主要从粪便排泄，少部分由尿液排至体外。由胆汁分泌入肠道的伊立替康、NPC经肠道羧酸酯酶水解为SN-38，葡萄糖醛酸化SN-38经肠道细菌产生的β-葡萄糖醛酸酶作用转化为SN-38，可损害肠道黏膜，导致迟发型腹泻[4-5]。同时，肝细胞膜上存在有机阴离子转运蛋白OATP1B1，可转运SN-38进入肝细胞内进行解毒，该蛋白由SLCO1B1基因编码[6]。

参与伊立替康代谢的酶及转运蛋白均存在基因多态性，包括羧酸酯酶、CYP3A、UGT以及腺苷三磷酸结合盒转运蛋白和OATP1B1。Kimie等[7]报道，UGT1A1*28和UGT1A1*6突变可降低UGT1A1功能，降低SN-38的葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄积，并与日本患者使用伊立替康引起严重中性粒细胞减少症相关。也有学者报道，UGT1A1*28和UGT1A1*6突变与伊立替康导致严重腹泻相关，而与中性粒细胞减少症无关[8]。该研究纳入了167例经检测为UGT1A1*28基因突变给予伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者，UGT1A1*6(杂合子突变G/A型和纯合子突变A/A型)患者3级或4级迟发型腹泻的发生率明显高于野生G/G型患者(P=0.021)，野生6/6型患者的严重腹泻发生率明显低于杂合子突变6/7型和纯合子突变7/7型患者(P=0.027)。韩国学者Han等[9]报道，SLCO1B1基因突变与伊立替康导致严重腹泻及中性粒细胞减少症相关，研究结果显示，2个突变位点分别与腹泻及中性粒细胞减少症相关，与4级中性粒细胞减少症相关的为521T>C位点突变，杂合子突变TC及纯合子突变CC患者4级中性粒细胞减少症发生率为46.2%，而野生型TT为18.2%(P=0.008)；与3级腹泻相关的为388A>G位点突变，纯合子突变GG患者3级腹泻发生率为15.1%，而野生型AA及杂合子突变AG患者未发生3级腹泻(P=0.046)。为探讨更多的与伊立替康严重不良反应相关的基因突变，该研究团队进一步扩大基因检测范围，几乎包含了所有可能相关的基因突变，包括UGT1A1*28、UGT1A1*6、UGT1A9*22、ABCB1(1236C>T、2677G>A或T、3435C>T)、ABCC2(24C>T、1249G>A、3972C>T)、ABCG2(34G>A、421C>A)、SLCO1B1(-11187G>A、388A>G、521T>C)、CYP3A5(22893G>A)。结果表明，与SN-38血浆暴露相关的基因突变有3个：UGT1A1*6、UGT1A9*22、SLCO1B1 521T>C(TT vs.TC+CC)；与4级中性粒细胞减少症相关的基因突变有SLCO1B1 521T>C(TT vs.TC+CC)和UGT1A1*6(*6/*6 vs.*1/*1+*1/*6)；与3级腹泻相关的基因突变有UGT1A9*22(*1/*22+*22/*22 vs.*1/*1)、ABCC2 3972C>T(CT+TT vs.CC)和ABCG2 34G>A(GG vs.GA+AA)[10]。

综上所述，药师认为该患者发生严重腹泻的原因为：(1)导致伊立替康严重不良反应相关的基因多态性不止临床常规检测的UGT1A1*6及*28位点，还可能包括UGT1A9*22、SLCO1B1(388A>G、521T>C)、ABCC2 3972C>T及ABCG2 34G>A等。该患者发生严重腹泻可能由于存在上述未进行检测的基因突变。(2)伊立替康主要经过肝脏代谢和排泄，该患者为结肠癌肝转移、行大部分肝脏切除术后，尽管目前肝功能仅表现为氨基转移酶轻度升高，其他指标均正常，但是肝脏处于代偿期，存在药物代谢及排泄的潜在障碍，也可能是导致药物蓄积、引起严重不良反应的原因。药学建议：非临床常规检测的基因多态性及病理状态下肝脏代谢排泄药物出现障碍，均可能导致严重腹泻，但后者可能性更大。因为该患者的肝脏大部分被切除，药物代谢排泄能力大大减弱，无论有无基因突变，都会导致药物蓄积，引起严重不良反应。因此，该患者应根据不良反应情况减量或停药。

总之，药物基因组学在肿瘤治疗中的应用日益广泛，基因变异导致的药动学差异与抗肿瘤药的药效及不良反应密切相关。本案例中，药师发挥药学专长，为临床解释药物基因检测结果，寻找全面的循证医学证据，并结合患者情况分析发生严重不良反应的原因，并为临床用药提供了参考和建议。

参考文献

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中图分类号R969.3

文献标志码C

文章编号1672-2124(2016)06-0861-02

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.06.051

(收稿日期：2016-02-19)