40例中药致药源性肝损害

李海涛，蔺　爽，张景洲

(1.长春中医药大学附属医院药学部，吉林 长春　130021； 2.长春中医药大学附属医院肝脾胃病科，吉林 长春　130021)



40例中药致药源性肝损害

李海涛1*，蔺爽1，张景洲2

(1.长春中医药大学附属医院药学部，吉林 长春130021； 2.长春中医药大学附属医院肝脾胃病科，吉林 长春130021)

摘要目的：探讨中药导致药源性肝损害的原因、机制和预防措施。方法：从长春中医药大学附属医院(以下简称“我院”)2014年1月—2015月12月诊治的药源性肝损害患者中抽取40例作研究对象，回顾性分析其临床资料。结果：患者发生药源性肝损害的时间方面，用药3 d～2周者占35%(14/40)，>2～4周者占55%(22/40)，2～3个月者占10%(4/40)；中成药口服剂占40%(16/40)，中草药汤剂占30%(12/40)，中药注射剂占20%(8/40)，中草药外敷占10%(4/40)。结论：可导致药源性肝损害的中药较多，以植物药为主，应要求中药师全面了解可导致药源性肝损害反应的中药特性，增强安全用药意识，做到合理用药，严密观察患者用药期间的反应，予以肝功能监测，以保障患者治疗安全。

关键词中药； 药源性肝损害； 原因； 机制； 预防措施

药源性肝损害是指患者在治疗期间因药物或药物代谢产物造成的肝细胞毒性损害[1]，或肝脏对于药物或其代谢产物过敏出现的病症[2]。近年来伴随中医药事业发展，中药在临床治疗中的应用日益广泛[3-4]，与此同时中药所致药源性肝损害的研究报道也随之增加[5]。中药引发药源性肝损害的问题已成为临床研究热点话题之一[6]。为明确中药导致药源性肝损害的原因、机制和有效预防措施，本调查对长春中医药大学附属医院(以下简称“我院”)2014年1月—2015月12月诊治的40例药源性肝损害患者的临床资料予以回顾性分析，现报告如下。

1资料与方法

资料来源于我院2014年1月—2015年12月收治40例药源性肝损害患者，男性20例，女性20例；年龄37～85岁，平均(64.52±11.36)岁；均符合叶维法编制的《临床肝胆病学》中药源性肝损害的诊断标准[7]，即用药前肝功能正常，无症状，用药后出现恶心、乏力、肝区不适等肝损害症状。对患者所用药物种类、给药途径、用药剂量、出现肝损害症状时间及是否联合用药等情况等进行回顾性统计分析。

2结果

2.1药源性肝损害发生时间分布

40例患者发生药源性肝损害时间为用药3 d～3个月。其中，用药3 d～2周者14例，占35%；用药>2～4周者22例，占55%；用药2～3个月者4例，占10%。

2.2患者所用药物种类、用药剂量、合并用药与药源性肝损害的关系

40例患者中，使用中成药口服剂16例，占40%；中草药汤剂12例，占30%，中药注射剂8例，占20%，中草药外敷4例，占10%。用药剂量过大者22例，占比55%(22/40)；联合用药不当者28例，占70%(28/40)。

3讨论

3.1导致药源性肝损害的常见中药材

据既往中草药药理分析及其他研究报道可知，导致药源性肝损害的中药材可分为植物药、动物药、矿物药和中成药及其制剂。其中，临床治疗中以植物药应用频率最高，易造成要远行肝损害的常见植物药主要有丁香、大枫子、三十六荡、山道年蒿、元胡云香、五色梅、杜衡、百花丹、炒白果、甘草、石蒜、龙葵、肉豆蔻、芫花、金果榄、鸦胆子、金栗兰、金不换、昆明山海棠、望江南子、商陆、蛇莓、红茴香、冬青叶、四季青、麝草和木薯等；动物药以青娘虫、蟾蜍、鱼胆和鳖肉为主；矿物药以胆矾、硫磺、朱砂和密陀僧为主；中成药及其制剂包括小柴胡汤、牛黄解毒片、六神丸、一叶萩碱、复方青黛丸、追风透骨丸和壮骨伸筋胶囊等为主。

3.2药源性肝损害产生的原因

中药导致药源性肝损害的原因包括：(1)中药本身因素。首先，中药化学成分与药理活性极为复杂，部分中药可表现出药害、药效双重性，可治病亦可导致肝损害[8]，比如艾叶、柴胡和大黄；其次，现阶段临床缺乏对部分中药毒理的深入研究，如以往认为无毒的药物，如今发现其具备肝毒性反应[9]，如天花粉、何首乌、黄药子和番泻叶；再次，中药材中异名同物、异物同名情况较多，患者容易因误服而中毒，比如防己、木通；第四，中药品种繁多，来源地、种养采集、加工炮制方法和贮存条件等不同，质量优劣也不一致[10]，导致其药效、毒性存在差异。若医院在收购药材时没有制订科学、客观的标准，完全凭借经验而行，容易出差错；最后，药源性肝损害和药物剂量、剂型、应用方法和配伍等相关。一般而言，急性肝损害和用量过大、变态反应以及注射给药密切相关，而慢性肝损害则主要因长期口服导致毒性蓄积所致[11]。(2)患者自身因素：首先，患者误服、自服或者迷信部分有毒中药、偏方、秘方和中成药，后者因用药时间过长、剂量多大而引发药源性肝损害[12]；其次，患者年龄、健康状态不一致，如小儿、老人、妊娠期妇女和体弱者，均容易发生药物性肝损害；最后，个体差异导致不同患者对同一药物的耐受性不同[13]。少数患者服用常规药物剂量亦可产生肝损害。或个别人存在遗传性肝脏代谢功能不全，比如一个家族中外祖母、母亲和女儿均因为服用何首乌而出现急性药源性肝损害。

3.3药源性肝损害产生的机制

大部分人认为中药是天然药物，相较于化学合成的西药而言，中药较为安全。然而这种认知是片面的，中药亦可导致药源性肝损害。中药导致肝损害的致病机制可分为中毒性肝损害与变态反应性肝损害两种。其中变态反应性肝损害和机体特异性反应密切相关，药物或药物代谢产物是一种半抗原，结合干细胞内大分子物质成为半抗原-载体复合物，并获取抗原性质，经免疫反应诱发肝组织损伤。变态反应性肝损害临床特征是发病急骤，主要在皮疹和胃肠不适等过敏症状后出现，表现为黄疸、一过性肝功能异常和肝脏肿大等[14]。引发变态反应性肝损害的中药以莽草、穿山甲、雷公藤、紫金牛和复方丹参注射液以及六神丸等为主。中毒性肝损害是药物或药物代谢产物直接损伤患者肝脏所致，以肝脏一般损害、肝病性黄疸、中毒性肝炎和肝癌为主要肝损害疾病[15]。可对肝脏造成一般损害的中药较多，比如长期服用蒲黄、姜半夏和桑寄生等，可出现肝区疼痛、部分肝脏功能异常以及肝区不适等；口腔黏膜、烧伤等患者创面吸收含鞣质中药过度，比如石榴皮、大黄、五倍子等，可导致肝小叶坏死；若患者长期服用泽泻和大黄，或者长期静脉滴注四季青注射液治疗，会影响胆红素代谢而产生肝病性黄疸；长期或者过量服用雷公藤、黄药子、蓖麻子和川楝子等，可诱发中毒性肝炎，并出现肝功能异常、肝脏肿大等症状。经动物实验证实，花椒、石菖蒲、细辛、桂皮和土荆芥等含黄樟醚的中药可诱发肝癌；另外，青木香、马兜铃、硝石和紫花茄等含N-硝基类化合物、诃子等含鞣质中药、千里光和土三七等含双稠吡咯啶生物碱类药亦可导致肝癌；此外，部分动物及矿石类药如斑蝥、雄黄和砒石等也可引发肝癌。

3.4预防药源性肝损害发生的措施

(1)中药师应全面掌握可导致药源性肝损害反应的中药，尽量少用甚至不用这些药物，对于必须使用的药材，尽可能选取同类药内肝毒性相对小的药物；(2)对于已经患肝病者用药时，应慎用部分可治病、致病的双重性药物；(3)叮嘱患者不可私下随意用药，特别是作用不清、来路不明的验方、秘方等不能乱用；(4)配药时需在正规中药房内进行，不可购买街头药贩的药品；(5)用药前应准确辨证，精准用药，严格按照古方进行炮制，严格把关中药质量，尤其需注意药物配伍方法，尽量不超时、超量用药；(6)对于煎服要求特殊的中药材，如附子需先煎2 h后，到口内不麻时才可服用；(7)严禁口服外用药物；(8)对于过敏体质、过敏史患者、老人、小儿、肝肾功能异常者、妊娠及哺乳期妇女和营养障碍者，应严密观察其病情，并定期检测其肝功能，注意药物的应用方法、剂量和配伍方法；(9)一旦患者发生肝损害反应，需立刻停药，给予保肝、解毒等补救治疗。

参考文献

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40 Cases of Drug-induced Liver Damage by Traditional Chinese Medicine

LI Haitao, LIN Shuang, ZHANG Jingzhou

(1.Dept.of Pharmacy, Affiliated Hospital of Changchun University of Traditional Chinese Medicine, Jilin Changchun 130021, China； 2.Liver Spleen and Stomach Diseases，Affiliated Hospital of Changchun University of Traditional Chinese Medicine, Jilin Changchun 130021, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To probe into the causes, mechanism and preventive measures of drug-induced liver damage by traditional Chinese medicine. METHODS: 40 cases diagnosed with drug-induced liver damage admitted into Affiliated Hospital of Changchun University of Traditional Chinese Medicine(hereinafter referred to as “our hospital”) from Jan. 2014 to Dec. 2015 were extracted as the research objects, retrospective analysis was conducted on the clinical data. RESULTS: The ratio of patients with drug-induced liver damage for 3 d-2 w was 35%(14/40), for >2-4 w was 55%(22/40), for 2-3 months was 10%(4/40); the ratio of oral Chinese patent medicine was 40%(16/40), and decoction was 30%(12/40); the ratio of traditional Chinese medicine injection was 20%(8/40), and external treatment was 10%(4/40). CONCLUSIONS: Various traditional Chinese medicine can induce drug-induced liver damage, among which plant medicine take the lead. It is necessary to require traditional Chinese pharmacists to comprehensively understand the traditional Chinese medicine characteristics of drug-induced liver damage, strengthen the consciousness of safe medication, closely observe the reactions during administration and monitor the liver function, so as to ensure the treatment safety for patients.

KEYWORDSTraditional Chinese medicine; Drug-induced liver damage; Causes; Mechanism; Preventive measures

#通信作者：讲师。研究方向：急救护理学。E-mail：ryh1978@163.com

中图分类号R969.3

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)06-0830-03

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.06.040

(收稿日期：2016-02-25)

*主管中药师。研究方向：临床药学。E-mail：28839840@qq.com

*主管药师，硕士。研究方向：临床药学、药品不良反应监测。E-mail：fuhong198211@126.com