丙戊酸钠引起高氨血症脑病1例

洪雪姣 秦玉花 赵红卫

丙戊酸钠引起高氨血症脑病1例

洪雪姣 秦玉花 赵红卫

目的探讨丙戊酸钠引起高氨血症脑病的原因及治疗方法。方法对1例丙戊酸钠引起的高氨血症脑病的病例进行分析。结果丙戊酸钠可通过干扰尿素循环引起血氨升高, 可导致高氨血症脑病。结论丙戊酸钠引起的高氨血症脑病有时可致命, 应提高警惕。

丙戊酸钠；高氨血症；高氨血症脑病

1 临床资料

患者, 男, 35岁, 身高175 cm, 体重70 kg, 体质量指数22.85 kg/m2。5年前无明显诱因突发双眼上翻, 牙关紧闭, 双上肢屈曲, 双下肢伸直, 持续约30 s自行缓解, 伴意识丧失和小便失禁。发作频率为1～2次/月, 就诊于当地医院, 诊断为“癫痫”, 给予丙戊酸钠缓释片0.5 g, b.i.d.治疗, 发作频率较前减少, 约2～3次/年。10 d前患者因工作原因大量饮酒后出现频繁发作, 自行将丙戊酸钠剂量增加至1 g, b.i.d., 2 d前患者出现昏睡, 后家人呼之不应, 遂入本院急诊治疗。入院体检：体温36.7℃, 心率78 次/min, 呼吸20次/min, 血压135/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。辅助检查, 肝功能：谷丙转氨酶(ALT) 25 U/L, 谷草转氨酶(AST) 20 U/L, 血氨：175 μg/dl, 头颅CT未见明显异常, 考虑为丙戊酸引起的高氨血症脑病, 立即给予精氨酸15 g/d 静脉滴注、乳果糖30 ml/d口服治疗, 并停用丙戊酸钠。3 d后患者血氨降至65 μg/dl,意识转清。

2 讨论

高氨血症通常是由严重的肝脏疾病或先天性新陈代谢缺陷所引起。在严重肝脏疾病时, 主要从肠道来源的氨生成和吸收增加, 而过多的氨由于肝实质的严重损害不能充分通过鸟氨酸循环合成尿素来清除, 且存在门体分流时, 肠道的氨未经肝解毒而直接进入体循环, 导致血氨升高。而一些存在先天性尿素循环酶缺乏的患者, 则更易出现血氨升高［1］。除了肝脏疾病和先天缺陷, 一些药物也可引起血氨升高, 如5-氟尿嘧啶、水杨酸、乙酰唑胺、利尿剂、丙戊酸钠等［2］。丙戊酸钠在临床上常用于癫痫和双相情感障碍的治疗。本例患者因癫痫长期服用丙戊酸钠治疗, 近期突然增加药物剂量后出现意识障碍, 入院时血氨明显升高。同时肝功能及头颅CT正常, 可排除肝性脑病及其他中枢神经系统疾病可能, 考虑血氨升高与丙戊酸钠有关。

丙戊酸钠引起血氨升高的机制尚不完全清楚, 目前认为可能干扰了尿素循环。氨基甲酰磷酸合成酶-1(CPS-1)是体内尿素合成反应中氨与CO2合成氨基甲酰磷酸反应的关键酶, 丙戊酸钠可抑制CPS-1的激活酶N-乙酰谷氨酸( AGA)的体内合成, 从而使CPS-1活性降低, 影响尿素合成, 血氨升高［3］。此外, 有研究表明某些特殊情况可增加丙戊酸钠引起血氨升高的风险包括高剂量给药, 同时使用其他抗癫痫药物如苯巴比妥、卡马西平、托吡酯等, 肉碱缺乏和先天性尿素循环障碍［4］。肉碱是丙戊酸钠代谢的必须物质［5］, 该患者长期服用丙戊酸钠可能存在肉碱的消耗导致代谢延迟。在突然加量后丙戊酸钠不能及时代谢, 大量丙戊酸钠抑制AGA,影响尿素合成引起血氨升高。

丙戊酸钠引起的血氨升高部分呈轻度一过性可无临床症状, 而高浓度的血氨则通过血脑屏障进入脑组织, 产生对中枢神经系统的毒性, 引起高氨血症脑病, 其可能的机制［3］有以下两方面：①脑内氨浓度升高与α-酮戊二酸结合生成谷氨酸增加, 导致参加三羧酸循环的α-酮戊二酸过量消耗,三羧酸循环障碍, 大脑细胞能量供应不足, 不能维持正常功能。而大脑兴奋性神经递质谷氨酸与氨结合生成谷氨酰胺,使谷氨酸缺少, 脑抑制增加；②高氨血症诱发脑病还可能是血氨对星形胶质细胞的毒性作用所致, 其机制可能包括抑制星形胶质细胞对谷氨酸的吸收, 使氨的解毒作用受损, 细胞外谷氨酸聚积增多, 从而导致神经元兴奋毒性损伤; 细胞外谷氨酸聚积导致星形胶质细胞谷氨酸受体下调, 加重了细胞功能损伤; 谷氨酸吸收受抑, 谷胱甘肽合成则减少, 使神经元和胶质细胞对缺氧损伤更加敏感; 星形胶质细胞谷氨酰胺生成增多而释放减少, 使细胞内渗透压增高, 引起细胞水肿,细胞能量代谢障碍, 最终导致脑水肿, 颅内压增高。本例患者血氨高达175 μg/dl出现昏迷, 考虑高氨血症脑病可能。

发生高氨血症脑病后应及时停用相关药物并积极给予降血氨治疗, 治疗方法包括减少氨的生成和吸收、促进氨排泄。具体如下：①减少氨的生成和吸收。乳果糖在结肠内被乳酸菌、厌氧菌等分解为乳酸和醋酸, 降低结肠pH, 使肠腔呈酸性, 从而减少氨的形成和吸收［1］, 同时应限制蛋白的摄入,减少氨来源。②促进氨排泄。谷氨酸能与过多的氨结合成无毒的谷氨酰胺, 后者在肾脏经谷氨酰胺酶作用将氨解离, 由尿排出。精氨酸可参与鸟氨酸循环, 使体内的氨转变为尿素排出体外。卡谷氨酸是一种N-乙酰谷氨酸(NAG)的合成类似物, 由N-乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)催化合成, 是肝线粒体中必不可少的CPS-1变构激活剂。CPS-1是尿循环中的第一个酶, 在将氨转化为脲的过程中起着关键作用, 卡谷氨酸通过激CPS-1促进尿素合成起到治疗作用［6］。本例患者停用丙戊酸钠并给予乳果糖联合精氨酸治疗, 3 d后血氨降低意识转清。

丙戊酸钠引起的高氨血症脑病虽然罕见, 但有时可引起致命性损伤［7］。因此对于服用丙戊酸钠治疗的患者应给予足够的重视, 当发生意识水平或认知水平降低时, 应考虑高氨血症脑病的可能。尽早确诊、及时处理有助于病情恢复。同时临床药师应做好用药教育工作, 提高患者用药依从性, 降低高血氨发生的风险。

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［3］朱占胜, 李茂坤.丙戊酸钠诱发高氨血症脑病研究进展.脑与神经疾病杂志, 2013, 21(5):389-391.

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.03.163

2015-10-28］

450003 河南省人民医院药学部