关于甲状腺微小癌的现代观点

关海霞 滕卫平

关于甲状腺微小癌的现代观点

关海霞 滕卫平

甲状腺微小癌（thyroid microcarcinoma）是内分泌系统的老话题。近年来由于检查手段的迅速更新和健康检查的频度增加，甲状腺微小癌的发现率明显增加，造成一定程度上的“恐癌症”流行；美国学者更是将甲状腺微小癌的增加形象地比喻为“海啸（tsunami）”。以下从甲状腺微小癌的流行病学、临床特征和治疗方式等方面，介绍该疾病诊治领域的相关进展。

1 甲状腺微小癌的患病率

所谓甲状腺微小癌，是指直径≤1.0cm的甲状腺恶性肿瘤；鉴于绝大多数甲状腺癌为乳头状甲状腺癌，故甲状腺微小癌多指乳头状微小癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）[1]。Harach等[2]总结了美国、日本、加拿大、波兰、芬兰和哥伦比亚等国家的尸检资料发现，生前未发现的甲状腺癌的患病率高达5.6%～35.6%，其中微小癌占到67%。Lee等[3]于2014年发表的荟萃分析中也提到尸检中甲状腺癌的发现率为11.5%，且多数为1～3mm的微小癌。这些研究一方面说明甲状腺微小癌是恶性程度相对较低的肿瘤，是人癌共存的典型实例；另一方面也揭示了甲状腺微小癌的高患病率。

近些年对SEER数据库的分析显示，甲状腺癌的患病率显著增加，并以甲状腺微小癌的增加为主，但是其死亡率并没有增加[4-5]。结合Harach等和Lee等的报告，我们认为甲状腺微小癌在人群中的固有患病率即是很高的，只是以往受到健康意识、检查手段和检查频度的限制而没有显露出来。

2 甲状腺微小癌的临床特征

几篇临床综述和荟萃分析有助于我们认识甲状腺微小癌的临床特征。

2008年，Roti等[1]纳入17篇文章、9 300余例甲状腺微小癌患者资料，得到下述临床特征：（1）女性患者比例为82.9%，远高于男性的17.1%；（2）乳头状甲状腺癌比例为65%～99%；高度恶性的病理类型（包括高细胞亚型）比例为0.8%；（3）诊断时15.0%的患者伴有淋巴结转移，0.37%的患者已出现远处转移。2012年，Pacini[6]综述了6项甲状腺微小癌研究，证实超过20%的甲状腺微小癌为多灶性，确诊时平均11%出现腺外侵犯，28%存在淋巴结转移。2014年，Mehanna等[7]的荟萃分析则比较了意外发现的微小癌与非意外发现的微小癌的临床差异，结果显示，意外发现的甲状腺微小癌癌灶更小、淋巴结转移风险更低。同年，另一篇综述发现超过半数的甲状腺微小癌患者存在BRAF基因突变，后者是与乳头状甲状腺癌发生、进展相关的基因突变之一[8]。

不过，尽管部分甲状腺微小癌表现为高危病理亚型（如高细胞型等）、癌灶腺外侵犯、伴有淋巴结转移和远处转移等的临床特点，但总体而言，甲状腺微小癌长期预后良好。Roti等[1]的荟萃分析显示，甲状腺微小癌在经过治疗后，随访期间局部复发率为2.4%，远处转移发生率为0.27%，癌症相关死亡率仅为0.34%。Hay等[9]对Mayo Clinic的900例平均直径7 mm的甲状腺微小癌患者进行了甲状腺手术后平均17.2年的随访，结果显示20年和40年复发率分别为6%和8%，仅3例患者最终死于甲状腺癌。中国香港学者完成的一项回顾性研究纳入1964-2003年间的185例甲状腺微小癌和443例非微小癌患者，平均随访时间8.2年，生存曲线提示甲状腺微小癌的术后生存率显著高于非微小癌患者[10]。

3 甲状腺微小癌的治疗方式

鉴于甲状腺微小癌的高发性和上述临床特征，我们应当看到，相当一部分甲状腺微小癌具有惰性进展的特点，对生存几乎不构成威胁。因此，如何对甲状腺微小癌进行“合理”的治疗，引起了学界和公众的关注和争论。

3.1 手术方式 长时间以来，甲状腺全切/近全切除术是甲状腺癌的主流手术方式。但是，越来越多的研究提示，对于低危甲状腺癌（多数甲状腺微小癌属于低危甲状腺癌）而言，甲状腺切除范围一味扩大并未带来显著的临床预后获益。在Bilimoria等[11]对美国国家癌症数据库1985-1998年间52 173例甲状腺癌患者的分析中，发现甲状腺全切术比腺叶切除术轻度改善甲状腺癌的复发和病死率，但该研究未排除影响预后的某些混杂因素（如腺外侵袭等）。随后，Adam等[12]对同一数据库中1998-2006年进行甲状腺癌手术治疗的61 775例患者进行了分析，发现校正甲状腺癌临床病理特征后，甲状腺全切术与腺叶切除术对＜4cm甲状腺癌预后的影响差异无统计学意义。此外，根据SEER数据库资料的多项分析也显示，甲状腺癌患者在校正年龄、确诊时长、肿瘤病理特征、性别、放射性碘治疗等多项预后影响因素后，甲状腺手术范围本身对患者生存率无影响[13-14]。此外，两项单中心研究也证实，如果适应证选择合适，仅行腺叶切除术的T1和T2期甲状腺癌患者长期生存率高达98%以上[15-16]。

基于这些数据，2009年美国甲状腺学会（ATA）颁布的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》（以下简称“指南”）中推荐：对于低危、单发病灶、局限于甲状腺内，既往无头颈部放射史，临床判断无淋巴结转移的分化型甲状腺微小癌患者，可行甲状腺腺叶切除术[17]。2012年，中国多学科专家共同撰写的指南也指出：局限于一侧腺叶内的单发分化型甲状腺癌，并且肿瘤原发灶≤1cm、复发危险度低、无童年期头颈部放射线接触史、无颈部淋巴结转移和远处转移、对侧腺叶内无结节者，是甲状腺腺叶+峡部切除术的适应证[18]。在最新推出的2015版ATA指南中，甲状腺腺叶切除术的指征实际上被进一步放宽，只要是低危风险度（具备下述所有条件：无明显腺外侵袭、无颈部淋巴结受累和远处转移、无甲状腺癌家族史、无头颈部放射治疗史、年龄≤45岁）的分化型甲状腺癌，癌灶直径＜4cm，即可仅行甲状腺腺叶切除治疗[19]。所以，对于甲状腺微小癌，术前应行仔细评估，多数患者可能仅需甲状腺腺叶切除。

3.2 术后放射性碘和甲状腺激素治疗 甲状腺微小癌术后是否进行放射性碘清除残余正常甲状腺组织（清甲），取决于根据临床和术后病理结果而划分的复发风险。无论是单发病灶还是多发病灶，如果肿瘤局限于甲状腺内，不伴有淋巴结转移和远处转移，均无需给予放射性碘治疗。这个观点在ATA 2009版、2015版指南和中国2012版指南中都被推荐。之所以做出这样的推荐，是基于一系列研究和荟萃分析提示，对于这类低危风险的甲状腺微小癌，术后使用放射性碘清甲并不能进一步减少疾病特异性复发或死亡[20-22]。

术后口服甲状腺激素进行促甲状腺激素（TSH）抑制是甲状腺癌治疗的重要组成部分。早期TSH抑制治疗的目标往往设定在持续低于0.1mU/L、甚至检测不出的程度；近年来则提出TSH抑制治疗的目标应当兼顾肿瘤的复发风险和左旋甲状腺素治疗的副作用风险[23]。对于死亡风险和复发风险为低危等级的甲状腺癌，越来越多的研究显示过度抑制TSH并未明显增加获益。以最近一项美国研究为例，该研究纳入了美国和加拿大的11个研究中心的4 941例分化型甲状腺癌患者，随访时间为0～25年（中位数随访时间6年），结果发现TSH中度抑制（0.1mU/L～正常下限）即可为TNM分期Ⅰ/Ⅱ期（死亡风险低危）的分化型甲状腺癌患者带来生存率方面的显著获益，而进一步将TSH抑制到＜0.1mU/L并无更多获益[24]。另一方面，如果低危患者过度抑制TSH，则可能导致骨质疏松等副作用增加[25]。因此，在最新版ATA指南中，对于低危甲状腺癌的TSH抑制治疗较前明显放宽：如果术后血清中测不到甲状腺球蛋白（Tg）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb），则初治期（通常指术后1年）TSH控制在0.5～2.0mU/L即可；如术后血清Tg仍可测得，则初治期TSH目标为0.1～0.5mU/L，之后如患者对治疗反应良好、无复发迹象，TSH目标改为0.5～2.0mU/L[19]。这与我国2012版指南的推荐无明显差别[23]，我国指南对复发风险低危的分化型甲状腺癌患者不建议将TSH抑制过低（抑制目标：术后1年内正常范围下限；1年后～10年内＜2.0mU/L；10年后正常范围内）。鉴于多数甲状腺微小癌属于低危风险等级，故在进行术后甲状腺激素治疗时，要考虑适当放宽这部分患者TSH抑制治疗的目标。

4 甲状腺微小癌的非手术随访观察

近些年，日本学者开展了数项甲状腺微小癌的非手术随访观察研究，他们对部分经过选择的甲状腺微小癌患者[无区域淋巴结或远处转移；未累及喉返神经或气管；甲状腺细针穿刺细胞学检查（FNAB）结果显示为非恶性程度较高的亚型；肿瘤远离喉返神经或气管]未立即手术治疗，代之以严密的随访观察，获取了宝贵的微小癌自然病程进展资料。结果显示，在5～10年的观察期中，仅5%～10%的患者原发灶增大，2%～4%的患者出现临床淋巴结转移。很重要的是，观察期内出现原发灶、淋巴结进展时再做手术的患者仍然有着很好的临床预后，提示这种“推迟的治疗”没有临床害处；老年、低危的微小癌患者最适合采用观察策略[26-28]。但是结合我国目前国情，这种微小癌的非手术观察策略还需要谨慎推广，原因在于：第一，尚无明确依据能够区分哪些人群随访观察的获益大于手术获益；第二，对观察过程中可能出现的病情恶化，医患双方的接受程度难以预测，这一定程度上影响了医生决策和患者知情同意。但毋庸置疑，甲状腺微小癌的非手术随访观察值得进一步探讨，很有希望成为部分“惰性”甲状腺微小癌的首选处理方式。

总之，甲状腺微小癌是常见的内分泌恶性肿瘤。相当一部分甲状腺微小癌具有惰性进展的特点，对生存几乎不构成威胁。因此，对它的治疗和管理应理性化、个体化。未来还需要进行大量精心设计、严谨执行的临床研究。期望肿瘤的分子标记物等指标能够为甲状腺微小癌的合理治疗提供有价值的信息。我国缺乏甲状腺微小癌的前瞻研究的资料，目前的观点大多数基于国外的研究，这一现状亟待改变。

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（本文转载自《中华内科杂志》2016年第55卷第1期）

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