乳腺癌的靶向治疗研究进展

曾佳佳，杨润祥，刘蓉

(1.昆明医科大学附属第三医院 云南省肿瘤医院 内二科，云南 昆明 650118；2. 中国科学院昆明动物研究所动物模型与人类疾病机理重点实验室，云南 昆明 650223)

乳腺癌的靶向治疗研究进展

曾佳佳1,2，杨润祥1，刘蓉2Δ

(1.昆明医科大学附属第三医院 云南省肿瘤医院 内二科，云南 昆明 650118；2. 中国科学院昆明动物研究所动物模型与人类疾病机理重点实验室，云南 昆明 650223)

作为严重危害女性身心健康的恶性肿瘤，乳腺癌的发病率在我国女性恶性肿瘤中居首位。针对乳腺癌发生、发展有关的信号通路进行靶向药物的开发与临床应用成为乳腺癌治疗研究的新热点。本文主要介绍了目前针对各种分子分型的乳腺癌进行的临床靶向治疗和正在开展的靶向药物研发，同时对乳腺癌干细胞靶向治疗的最新进展进行综述。

乳腺癌；靶向治疗；乳腺癌干细胞

乳腺癌严重影响妇女身心健康甚至危及生命，居我国女性恶性肿瘤之首。在全球范围内，我国新诊断乳腺癌病例及死亡病例分别占12.2%和9.6%[1]。临床上根据癌细胞雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)以及人表皮生长因子受体2(human epidermal growth receptor 2，HER2)的表达情况，将乳腺癌分为ER阳性的luminal 型(包括A型和B型)、 HER2表达阳性的Her2型以及ER、PR、HER2表达均为阴性的三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)4种分子亚型，分子分型诊断与临床的治疗和预后有着紧密联系。

随着分子生物学技术的发展和对发病机制从细胞、分子水平的进一步认识，肿瘤治疗进入了一个全新分子靶向治疗时代。与全身、广泛性的化疗、放疗相比，靶向治疗高效、选择性地杀伤肿瘤细胞，能减少对正常组织损伤，不良反应小。本文就目前乳腺癌的靶向治疗和研究进展进行综述。

1 雌激素受体与内分泌治疗

雌激素及其受体在乳腺发育和细胞分化中发挥着重要的作用，同时在乳腺癌的发生和发展中也占有主导地位，约70%～80%的乳腺癌表达雌激素受体(estrogen receptor, ER)[2]。ER为配体依赖性的反式转录调节蛋白，与配体雌激素(estrogen，E2)结合后，以二聚体的形式与靶基因上的雌激素反应元件结合，招募共激活子，进而调节靶基因的转录。

1.1 雌激素受体靶向及内分泌治疗 20世纪70年代，合成的抗雌激素药物三苯氧胺(又名他莫昔芬，Tamoxifen)的问世成为乳腺癌内分泌治疗的里程碑[3]。因分子结构与E2类似，能竞争性结合ER，并与ER形成稳定的复合物，转运入核，阻止染色体基因开放和转录过程，从而使ER依赖的癌细胞生长受到抑制。他莫昔芬常规用于治疗各个时期的乳腺癌，数据显示，他莫昔芬不仅减少原位乳腺癌的复发，而且大幅度降低对侧乳腺癌复发和远处转移复发的风险[4]。

90年代芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)的问世使乳腺癌的内分泌治疗进入了一个崭新的时代。芳香化酶是催化雌激素生物合成的关键酶和限速酶，抑制该酶的活性能够特异性地抑制雌激素的合成，因此也成为靶向治疗ER依赖性乳腺癌的较好的选择。作为一种可逆性结合的AI，来曲唑(Letrozole)能通过抑制芳香化酶活性，降低血浆E2水平，而达到治疗目的。由于绝经后妇女的E2主要由雄激素经芳香化酶转化而来，因此目前AI多用于绝经后妇女的乳腺癌的治疗。但耐药产生是抗ER药物应用的重要制约因素，动物研究表明，内分泌治疗失败通常伴随着ER非依赖的细胞增殖和生存信号通路的激活[5]。

1.2 内分泌抵抗乳腺癌的靶向治疗

1.2.1 人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor2，HER2)信号通路：HER2在 ER+/HER2+乳腺癌患者中内分泌抵抗的作用已经得到确认。在细胞培养研究中，HER2转染的人乳腺癌MCF-7细胞对三苯氧胺抵抗，而HER2的抑制剂可逆转这种抵抗[6]。多种机制影响和参与该过程：HER2的活化会降低ER水平并且增加ER磷酸化[7]，即使在没有雌激素存在的情况下。HER2也可能会通过干扰ER和其共抑制子的相互作用，同时增加招募ER共激活子，从而改变ER介导的转录通路[8]。此外，HER2还可以通过激活下游AKT和MAPK途径，导致内分泌抵抗。一个名为TAnDEM的治疗转移性乳腺癌的III期临床试验中，曲妥珠单抗联合阿那曲唑治疗与单独使用阿那曲唑治疗进行比较。联合治疗组中无进展生存期(progression-free survival，PFS)和临床获益率分别为4.8个月、42.7%，而在单药治疗组中则分别为2.4个月和20.3%[9]。另一项针对绝经后妇女的转移性或局部晚期ER+/ HER2+乳腺癌的Ⅲ期临床试验也表明，来曲唑联合拉帕替尼的的治疗效果优于单药来曲唑治疗效果，联合治疗组中PFS和临床获益率分别为8.2个月、28%，而在单药治疗组中则为3个月及15%[10]。

1.2.2 表皮生长因子(epidermal growth factor receptor，EGFR)信号通路：EGFR在内分泌抵抗中主要是通过与HER2形成异源二聚体，进而活化下游MAPK信号以及增加ER的磷酸化。在他莫昔芬抵抗的MCF-7细胞系中，吉非替尼(EGFR的小分子抑制剂)能有效地抑制EGFR-HER2异二聚体形成和磷酸化、ERK1/2的活化、细胞的增殖[11]。Gutteridge E等[12]一项Ⅱ期临床试验研究显示，通过对他莫昔芬抵抗和对激素治疗不敏感的乳腺癌应用吉非替尼进行治疗的对比结果显示，ER阳性乳腺癌患者的吉非替尼治疗耐受性良好，并且临床获益率为53.6%，明显高于ER阴性患者的11.5%。

1.2.3 PI3K-Akt-mTOR信号通路：PI3K-Akt-mTOR信号通路是转导细胞内外生长及存活相关信号的基本结点，该信号通路的异常活化是内分泌抵抗的重要机制之一。研究表明，约70%的乳腺癌存在PI3K-Akt通路的活化[13]，临床前研究发现ER阳性的乳腺癌患者中，该信号通路的的活化与内分泌治疗的抵抗密切相关[16]。依维莫司是一种mTOR变构酶抑制剂，可与其细胞内受体FK506-结合蛋白12(FKBP12)关联后直接与mTORC-1结合，从而改变细胞分裂进程及抑制血管发生。TAMRAD试验是他莫昔芬联合依维莫司与否治疗ER阳性转移性乳腺癌的随机II期试验，联合治疗组与单药他莫昔芬组表现出了较高的显著临床获益率(61.1%vs42.1%)[14]。除了mTOR抑制剂，PI3K和mTOR的双重抑制剂目前正在进行临床试验[15]。

2 人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)及作用于HER2靶点的药物

HER2是具有跨膜酪氨酸激酶活性的生长因子受体，它表达于包括胃肠、呼吸道、泌尿道、乳房和胎盘等正常组织[16]。虽然目前暂未发现与HER2受体结合的生理性的高亲和力配体，但它可以与EGFR家族其他成员形成异二聚体，通过激活下游效应分子，紧密地参与细胞信号转导，从而最终影响细胞的运动、增殖和存活[17]。约有15%～25%的乳腺癌病人存在HER2基因扩增和/或过表达的情况[18]。

2.1 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗(Trastuzumab)，是针对HER2的细胞外结构域的完全人源化单克隆抗体，也称赫赛汀(Herceptin)，是1998年经食品药品管理局批准的用于治疗晚期及转移性乳腺癌的一线或辅助治疗药物，同时，联合曲妥珠单抗化疗可提高早期乳腺癌的总生存期[19]。尽管曲妥珠单抗取得了令人瞩目的疗效，也存在着自身的缺陷和局限性：其治疗仅限于HER-2阳性患者、易引起心脏毒性，而且有些HER2阳性乳腺癌患者在曲妥珠单抗治疗中病情进展，如何克服耐药性仍是目前亟待解决的问题。

2.2 其他靶向HER2的药物 拉帕替尼(Lapatinib)是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能抑制HER1和HER2的活性。临床前研究显示，拉帕替尼通过降低HER1及HER2同型或异型二聚体的磷酸化，阻断该通路信号传递，抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。在对曲妥单抗耐药的HER2转移性乳腺癌的一项随机Ⅲ期临床研究治疗中，拉帕替尼和曲妥珠单抗联合靶向治疗已被证明是有效的：拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗的患者PFS、CBR明显改善，死亡风险率降低了26%[20]。且与曲妥珠单抗无交叉耐药，能通过血脑屏障，对曲妥珠单抗耐药及脑转移患者是一种新的选择[21]。

帕妥珠单抗(Pertuzumab)是人工合成靶向HER2的另一种人源化单克隆抗体，与HER2的胞外区结合，可以抑制HER2与家族其他成员(主要是HER3)二聚体的形成，阻断信号通路转导，该药联合曲妥珠单抗能够发挥协同阻断HER2信号转导的作用。一项名为CLEOPATRA的Ⅲ期临床评价帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的随机试验显示，在转移性HER2乳腺癌患者中，曲妥珠单抗加多西他赛联合帕妥珠单抗与不联合治疗组相比，PFS有显著改善(18.5月vs12.4月)[22]。这项试验已导致FDA批准帕妥珠单抗用于联合紫杉醇类和曲妥珠单抗作为治疗HER2转移性乳腺癌的一线治疗药物。同时，与曲妥珠单抗相比，有更小的心脏毒性[23]。

T-DM1是一种新型抗体药物，是MCC(一种结直肠癌的突变蛋白)将曲妥珠单抗与微管抑制剂美坦辛DM1(Maytansine)偶连在一起的形成的新型药物。由于该药兼顾靶向和细胞毒药物特点，T-DM1单药疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨，且耐受性良好[24]。2013年2月，美国FDA正式批准T-DM1作为治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的药物。

3 三阴性乳腺癌及靶向治疗

大约有10%～17%的乳腺癌患者被诊断为三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)[25]。与其他类型乳腺癌相比，TNBC具有发病年龄更早、肿瘤体积更大、恶性程度更高、复发转移更快等特点。到目前为止，由于缺乏特异性治疗靶点，辅助化疗仍然是治疗TNBC的最主要的方法，没有十分成熟的靶向治疗运用于临床。但随着对TNBC研究的深入开展，TNBC的靶向治疗药物研发工作也得以日益深入。

3.1 ADP-核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP) 阻断剂 PARP 是一种DNA单链断裂修复酶。PARP抑制剂(PARP inhibitor，PARPI)能抑制BRCA1/2介导的同源重组DNA修复，从而导致细胞凋亡。研究数据显示，PARP是TNBC的一个有效靶点。一项I期临床试验的初步结果表明：PARPI Olaparib作为单一药剂与诱导DNA损伤的化疗药物联合治疗TNBC呈现良好耐受性，且不良反应少[26]。此外，在另一项治疗转移性TNBC的II期临床试验中，结果显示接受PARPI Iniparib治疗的患者显著改善PFS和总生存期(overall survival，OS)[27]。

3.2 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制剂 血管生成在肿瘤的浸润性生长和远处转移过程中起着至关重要的作用，VEGF已被认为是促进肿瘤血管生成最强的细胞因子[28]。贝伐珠单抗(Bevacizumab)是一种重组人源化单克隆抗体，可特异性与VEGF-A及其衍生物结合并干扰其引起的内皮细胞增殖，抑制肿瘤内新生血管的形成，从而起到延缓肿瘤生长和转移的作用[29]。临床试验RIBBON-2亚组分析中，在卡培他滨、吉西他滨或多西他赛一线治疗转移性TNBC的化疗方案中加入贝伐单抗后，中位PFS从5.1个月增加至7.2个月，总缓解率(overall remission，OR)提高10%[30]。

3.3 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制剂 EGFR为膜酪氨酸激酶受体，主要介导MAP激酶信号通路和AKT信号通路，在肿瘤细胞的损伤修复、增殖、侵袭和新生血管形成等方面起重要作用。西妥昔单抗(Cetuximab)是针对EGFR的人源化嵌合单克隆抗体，可与细胞表面的EGFR特异性结合，并竞争性阻断表皮生长因子及其他配体与EGFR的结合，从而阻断肿瘤细胞内信号传导，抑制增殖并诱导凋亡。由于大多数TNBC过表达EGFR，提高了靶向EGFR治疗TNBC的可能性。现阶段，EGFR抑制剂的运用还停留在临床试验阶段，且没有显示出明显的治疗效果。通过抗EGFR来治疗TNBC的方法还有待进一步研究证实。

3.4 TNBC中活化的其他信号通路 有研究表明在TNBC中，PI3K信号通路的活化可能是与PTEN和INPP4B缺失之间负反馈调节的结果，PI3K途径是一个很有前途的治疗靶标[31]。PI3K通路抑制剂联合PARP抑制剂治疗乳腺癌的早期临床试验也正在进行中[32]。雄激素受体(androgen receptor，AR)，是甾体类激素受体家族的一员，在超过70%的乳腺癌中有阳性表达[33]，而在TNBC中AR检测阳性率大约30%。活化的AR通过多个信号转导途径(Wnt/β-catenin、JAK/STAT3、MAPK，Notch等)参与乳腺癌的发生发展过程[34]。最近一项关于抗雄激素药物比卡鲁胺在AR阳性、ER/PR阴性转移性乳腺癌患者的Ⅱ期临床试验研究显示出较好的较高的临床获益率(clinical benefit rate，CBR)和PFS[35]。

4 乳腺癌干细胞靶向治疗

肿瘤干细胞学说认为在肿瘤组织中存在有极小部分具有很强的自我更新能力和分化潜能的未分化细胞，这类细胞能不断地产生新的肿瘤干细胞和肿瘤细胞，是肿瘤发生、复发及转移的根本原因，也是导致放化疗耐受的根源[36]。为了提高治疗效率，针对乳腺癌干细胞(breast cancer stem cell, BCSC)治疗的相关研究正在进行中。

CD44+/CD24low是乳腺癌干细胞的基本表型标记，有研究证实阿片生物碱(那可丁和罂粟碱)对 CD44+/CD24low的肿瘤干细胞具有细胞毒作用，使细胞周期阻滞在G2 /M 期，导致细胞凋亡[37]。另有研究表明，阻断在BCSC自我更新和分化中起重要作用的Notch、Wnt、Hsp27等信号转导通路使BCSC的比例明显下降，为乳腺癌的预防和治疗提供了新的靶标[38]。

Qiu等[39]发现Notch1单克隆抗体(mAbs) 引起CD44+/CD24low细胞群和微球体的减少，因此,利用这种方法就能减少TNBC的转移和复发。靶向Notch途径的主要是γ分泌酶抑制剂(GSIS)，能阻止Notch释放活性细胞内片段。GSIS PF-03084014在乳腺癌动物模型被证实通过多种机制与多烯紫杉醇产生协同抗癌效应[40]。Wnt信号通路在乳房微环境中的失调对乳腺癌的形成和转移具有重要影响，在乳腺上皮细胞中的Wnt1的表达会增强干细胞的自我更新能力，同时抗凋亡和延缓衰老的能力也增强[41]。在乳腺癌干细胞样细胞中，Wnt信号相对于正常干细胞样细胞更多的被活化，研究发现，Wnt信号通路能够被盐霉素抑制，导致细胞凋亡并减少肿瘤干细胞[42]。热休克蛋白27(heat shock protein 27，Hsp27)，一个ATP独立的小Hsp，它的表达与细胞迁移和乳腺癌细胞的药物抗性相关。Hsp27的作用在于调节乳腺癌干细胞上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)和NF-κB活性，减少的Hsp27的表达可以抑制乳腺癌肿瘤干细胞的迁移能力[43]。有研究表明， Hsp27是乳腺癌干细胞的表皮生长因子介导的VM活性的关键下游分子[44]。

5 展望

乳腺癌靶向治疗使肿瘤治疗更趋精准化，如曲妥珠单抗治疗为HER2阳性病人带来了生存获益，但其仍然存在单药治疗效率不高、价格昂贵等缺点；而TNBC由于其缺乏有效的特异靶点，虽然目前PARP、VEGF抑制剂的联合用药显示了较好的应用前景，但应用范围非常有限。另外，许多针对不同靶点的药物在研发中，亦显示了很好的疗效趋势，但由于相关临床试验仍在进行中，很多方面仍存在争议。随着社会和科技的发展，癌症治疗观念正在发生根本性的改变，即由经验科学向循证医学、由细胞攻击模式向靶向性治疗模式转变。希望随着研究的深入，进一步提高乳腺恶性肿瘤的治疗效果。

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(编校：王冬梅)

《中国生化药物杂志》主编副主编2016年第一次会议

通 讯

2016年1月26日上午9点，《中国生化药物杂志》主编副主编全体会议在北京中国医学科学院召开。会议由主编詹启敏院士主持，副主编药立波教授、邵荣光教授、彭小忠教授、于荣敏教授、潘景轩教授、李利民教授、邱小波教授、陈枢青教授、范慧红教授、学术秘书付文华老师，出版社社长杨英、编辑部主任黄景新、编辑吴茜、谭玲、苗加会16人出席。

会议首先审议了《中国生化药物杂志》2015年工作汇报，然后对2016年期刊发展计划、约稿组稿、质量管理以及宣传推广等重要事项进行讨论。詹启敏院士在会上致辞。他明确指出杂志目前面临的问题、挑战和学科发展趋势，并强调杂志的学术立场和编委的职业精神对于科学期刊的重要作用。杨英社长对编委会一直以来给予杂志的关爱和支持表示诚挚感谢，提出期刊发展的重点要求是提高内容质量、提高学术影响力，要创新、有特色的办好期刊。

各位主编与副主编一一发言，建言献策，既充分肯定期刊取得的进步，也明确指出目前的短板和缺陷，对如何提升期刊影响力，凸显期刊特色、提高编校质量、加强国际交流与合作等方面的问题，提出诸多良好建议。会上，结合自身的学术兴趣和专业方向，与会主编、副主编对杂志在2016年的组稿任务进行了分工。

此次会议，讨论热烈充分，目标明确可行，建议切中肯綮，达到了预期效果。会议为《中国生化药物杂志》未来的发展指明了方向，极大鼓舞、增强了编辑部全体员工的信心和积极性，对于我们办好这本杂志，起到了重要的促进作用。

Progress of research on targeted therapy for breast cancer

ZENG Jia-jia1,2, YANG Run-xiang1, LIU Rong2Δ

(1.Department of Internal Medicine, The Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Yunnan Province Tumor Hospital, Kunming 650118, China; 2.Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Mechanism, Kunming Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences, Kunming 650223, China)

Breast cancer is the most common malignancies among women in China. Because of the better effectiveness and less side effects than chemo-and radio-therapies, targeted therapy against main signaling pathways of breast carcinogenesis and development has become one of the research focuses in breast cancer research field. In this review, we summarized current targeted therapies applied clinically and undergone pre-clinical research against variant molecular subtypes of breast cancer and breast cancer stem cells.

breast cancer; targeted therapy; breast cancer stem cell

云南省应用基础研究计划重点项目(2015FA027)；云南省教育厅科学研究基金(2014J048)

曾佳佳，女，硕士在读，研究方向：肿瘤治疗，E-mail：18387147154@163.com；刘蓉，通信作者，女，博士，研究生导师，研究方向：乳腺癌干细胞，E-mail:liurong@mail.kiz.ac.cn。

R737.9

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1005-1678(2016)01-0007-05