重组人干扰素α－2b联合炎琥宁对手足口病患儿炎性反应和免疫功能的影响

高淑林　王浩　袁美锦

重组人干扰素α－2b联合炎琥宁对手足口病患儿炎性反应和免疫功能的影响

高淑林王浩袁美锦

【摘要】目的探讨重组人干扰素α－2b联合炎琥宁对手足口病患儿炎性反应、免疫功能的影响。方法选取2014年1月至2015年1月收治的手足口病患儿120例，随机分为观察组和对照组，每组60例，对照组给予利巴韦林治疗，观察组给予重组人干扰素α－2b和炎琥宁治疗。比较2组临床疗效、症状、体征改善时间、炎性因子［肿瘤坏死因子－α(TNF－α)、白介素－6(IL－6)、白介素－10(IL－10)］、T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)及免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)变化。结果观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。与对照组比较，观察组症状、体征改善时间显著缩短，差异有统计学意义(P＜0.05)。与治疗前比较，治疗后2组CD4+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM水平显著升高，CD8+、TNF－α、IL－6、IL－10水平显著降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，但观察组改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论重组人干扰素α－2b联合炎琥宁治疗手足口病疗效确切，能有效减轻善患儿炎性反应，增强细胞免疫及体液免疫功能。

【关键词】手足口病;重组人干扰素α－2b;炎琥宁;炎症反应;免疫功能

【中图分类号】R 725.125.7

【文献标识码】A

【文章编号】1002－7386(2015)18－2732－04

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.18.003

【Abstract】Objective To investigate the effects of recombinant human interferon α－2b combined with potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate on inflammatory reaction and immune function in children patients with hand－foot－and －mouth disease(HFMD).Methods One hundred and twenty children patients with HFMD who were admitted into our hospital from January 2014 to January 2015 were randomly divided into observation group(n =60)and control group(n =60).The patients in control group were treated with ribavirin，however，the patients in observation group，on the basis of symptomatic treatment，were given recombinant human interferon α－2b combined with potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate.The clinical efficacy，improvement time of clinical symptoms，the changes of serum inflammatory cytokines including TNF－α，IL －6，IL－10，T lymphocyte subsets(CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)，immunoglobulins(IgA，IgG，IgM)in both groups before and after treatment were observed and compared.Results The total effective rate(88.33%)in observation group was significantly higher than that(70.0%)in control group(P＜0.05).As compared with that in control group，the improvement time of clinical symptoms was significantly shortened in observation group(P＜0.05).As compared with those before treatment，the serum levels of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，IgA，IgG，IgM in both groups were significantly increased after treatment，however，the serum levels of CD8+，TNF－α，IL－6，IL－10 were significantly decreased in both groups(P＜0.05)，moreover，the improvement degree in observation group was superior to that in control group(P＜0.05).Conclusion Recombinant human interferon α－2b combined with potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate is effective in treating HFMD in children，which can effectively relieve patient’s inflammatory reaction and can enhance patient’s cellular immune and humoral immune function.

作者单位: 075000河北省张家口市，河北北方学院附属第一医院感染科(高淑林、王浩)，护理部(袁美锦)

Effects of recombinant human interferon α－2b combined with potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate on in-flammatory reaction and immune function in children patients with hand－foot－and－mouth disease GAO Shulin*，

WANGHao*，YUAN Meijin.*Department of Infectious Diseases，The First Hospital Affiliated to Hebei North College，Hebei，Zhangjiakou 075000，China

【Key words】hand－foot－and－mouth disease; recombinant human interferon α－2b; potassium sodium dehydroandroan drographolide succinate; inflammatory reaction; immune function

手足口病是由肠道病毒71型、柯萨奇A组16型等多种肠道病毒引起的小儿急性传染病，多见于5岁以下学龄前儿童，经呼吸道、消化道、密切接触传播，夏、秋季节多发［1］。主要临床表现为发热、手足、口腔黏膜、臀部等部位出现溃疡、疱疹、斑丘疹，可出现脑炎、脑脊髓膜炎、神经源性肺水肿、肺出血、心力衰竭等严重并发症，最终死亡。因此，及时有效的治疗对于改善疾病转归具有重要临床意义。研究显示，全身广泛性炎性反应和免疫功能紊乱与手足口病发病密切相关，是导致疾病恶

化的原因之一［2，3］。本研究采用重组人干扰素α－2b联合炎琥宁治疗手足口病，并通过检测炎性因子和免疫功能指标旨在探讨炎性反应和免疫机制在疾病发生发展中的作用，报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2014年1月至2015年1月我院收治的手足口病患儿120例，均符合《手足口病诊疗指南(2010版)》制定的诊断标准［4］:(1)临床表现为不同程度的发热，手足、口腔黏膜、肛周等部位出现散在皮疹或疱疹。神经精神系统症状，包括头痛、呕吐、嗜睡、烦躁易惊、肌无力、共济失调、肌肉痉挛、颈项强直、病理反射阳性、肌腱反射减弱或消失等。影像学检查显示脑干、脊髓灰质病变;(2)实验室检查:外周血白细胞升高，脑脊液压力或蛋白升高。120例患儿随机分为对照组和观察组，每组60例。对照组中，男32例，女28例;年龄1～5岁，平均(4.1±1.0)岁;病程19 h～4 d，平均(2.60±0.65)d。观察组中，男35例，女25例;年龄1～5岁，平均(3.9±0.9)岁;病程21 h～3 d，平均(2.57±0.51)d。2组年龄、性别比、病情严重程度、临床症状等方面比较差异无统计学意义，(P＞0.05)。见表1。

表1　2组一般资料比较　n =60，例

1.2纳入与排除标准(1)纳入标准:①符合以上诊断标准;②年龄1～5岁;③患儿家属签署知情同意书。(2)排除标准:①严重营养不良、血液病、合并心、肝、肺、肾脏器官衰竭者;②患有风疹、麻疹、水痘等病毒性疾病者;③入组前曾接受激素、免疫调节剂等药物治疗者;④药物过敏者;⑤依从性差或中途退出者。

1.3治疗方法2组患儿入院后均给予抗感染、退热、消疹、降颅压、维持电解质平衡及营养支持等治疗。对照组给予利巴韦林10 mg·kg－1·d－1溶于250 ml 5%葡萄糖注射液中，静脉滴注，1次/d。观察组在常规治疗基础上给予重组人干扰素α－2b联合炎琥宁治疗，100万U重组人干扰素α－2b肌内注射，1次/d，同时将10 mg·kg－1·d－1炎琥宁溶于250 ml 5%葡萄糖溶液中，静脉滴注，1 次/d。3 d为1个疗程。

1.4观察指标分别在治疗前后抽取患儿清晨空腹静脉血2 ml，3 000 r/min离心10 min，分离血清，采用免疫比浊法测定IgA、IgG、IgM;采用流式细胞仪测定CD3+、CD4+、CD8+细胞百分率及CD4+/CD8+比值;采用酶联免疫吸附实验(ELISA)测定肿瘤坏死因子(TNF－α)、白介素－6(IL－6)、白介素－10(IL－10)水平。

1.5疗效判定标准(1)显效:体温恢复正常，食欲明显好转，精神状态好，疱疹消退或明显变少，溃疡愈合，无新溃疡或疱疹出现;(2)有效:体温基本恢复正常，疱疹有所消退，溃疡有所愈合，有新溃疡或疱疹出现;(3)无效:高热不退，食欲精神差，疱疹、溃疡无改善或加重，甚至出现神经系统、心肺系统并发症。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.6统计学分析应用SPSS 10.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1 2组治疗效果比较观察组总有效率较对照组明显提高，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2　2组治疗效果比较　n =60，例

2.2 2组症状、体征改善时间比较观察组治愈时间、退热时间、食欲改善时间、手足皮疹消退时间、口腔溃疡愈合时间等均较对照组明显缩短，转危重症比例明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3　2组症状、体征改善时间比较n =60，d，±s

表3　2组症状、体征改善时间比较n =60，d，±s

注:与对照组比较，*P＜0.05

组别　　治愈时间　　退热时间　　食欲改善时间　　手足皮疹消退时间口腔溃疡愈合时间神经系统症状消失时间呼吸心率正常时间体温正常时间转危重症比例［例(%)］对照组　4.4±0.7　 2.98±0.54　 4.2±0.5　4.6±0.7　4.2±0.5　4.6±0.7　3.6±0.5　3.57±0.51　 7(11.67)观察组　3.2±0.5*　1.33±0.27*　2.0±0.3*　3.4±0.5*　3.2±0.4*　3.2±0.5*　2.4±0.4*　2.02±0.29*　4(6.67)*

2.3 2组炎性因子比较治疗前2组TNF－α、IL－6、IL－10水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后2组TNF－α、IL－6、IL－10与治疗前比较均有不同程度下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，但观察组改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4　2组炎性因子比较　n =60，pg/ml，±s

表4　2组炎性因子比较　n =60，pg/ml，±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与对照组比较，#P＜0.05

组别　　时间　TNF－αIL－6　IL－10对照组　治疗前9.0±1.2　35.2±5.4　48.3±7.4治疗后　5.5±0.8*　21.3±3.5*　34.3±5.6*观察组　治疗前　9.2±1.3　37.0±5.7　50.2±7.5治疗后　3.1±0.4* #　9.1±1.4* #　16.8±2.5*#

2.4 2组淋巴细胞亚群比较治疗前2组CD3+、

CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后2组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显升高，CD8+明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，但观察组改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表5。

表5　2组淋巴细胞亚群比较　n =60，个/μl，±s

表5　2组淋巴细胞亚群比较　n =60，个/μl，±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与对照组比较，#P＜0.05

组别　CD+ 3 CD+ 4 CD+ 8 CD+ 4/CD+ 8对照组治疗前　67±6　26±4　39±5　0.67±0.11治疗后　78±11*　34±6*　31±4*　1.15±0.15*观察组治疗前　69±7　27±4　39±6　0.69±0.10治疗后　92±14* #　49±10* #　22±3* #　 1.73±0.27*#

2.5 2组免疫球蛋白比较治疗前2组免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后2组IgA、IgG、IgM均明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，且观察组改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表6。

表6　2组免疫球蛋白比较　n =60，g/L，±s

表6　2组免疫球蛋白比较　n =60，g/L，±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与对照组比较，#P＜0.05

组别IgA　IgG　IgM对照组治疗前　0.71±0.11　6.34±1.02　1.13±0.14治疗后　0.88±0.14*　9.82±2.37*　1.64±0.27*观察组治疗前　0.73±0.12　6.42±1.05　1.15±0.15治疗后　1.20±0.19* #　13.67±2.21* #　1.99±0.33*#

2.6 2组不良反应比较对照组出现药物性腹泻2例，白细胞减少2例，对症治疗或停药3～4 d后均消失。观察组未见明显不良反应。

3　讨论

手足口病患儿主要临床表现为不同程度的发热、手足、口腔黏膜、臀部散在疱疹或斑丘疹，大多数患儿预后良好，能够在7 d内痊愈，而重症患儿则有可能继发神经系统、呼吸系统、循环系统等严重并发症，甚至死亡［5，6］。因此，早期积极治疗对于缩短病程、延缓疾病进展及改善患儿预后具有重要意义。

利巴韦林是常用于治疗手足口病的抗病毒药物，然而大量临床研究表明利巴韦林存在抑制食欲、贫血、骨髓抑制等不良反应，限制了其临床应用。重组人干扰素α－2b是水溶性蛋白质，通过与细胞膜受体结合对DNA、RNA病毒的复制产生拮抗作用。同时重组人干扰素α－2b能够增强T、B淋巴细胞功能，从而提高患儿自身免疫功能，以达到清楚病毒的治疗目的。炎琥宁是从中药穿心莲全叶中提取的一种内酯琥珀酸半酯钾钠盐，药理研究证实炎琥宁具有抗感染、镇痛、清热消炎等作用，并通过增强中性粒细胞的吞噬能力有效抑制了病毒复制，提高了患儿自身免疫力［7］。本研究结果表明，重组人干扰素α－2b联合炎琥宁治疗手足口病疗效显著，二者联合应用能充分发挥药物的临床疗效，显著改善病情，缩短病程。

研究显示，手足口病患儿体内IL－6、IL－10、TNF－α表达均异常升高，这是患儿病情加重的重要原因，与患儿预后不良有密切关系，表明病毒刺激机体产生全身炎性反应并导致抗炎因子和促炎因子的活化，后者能够激活其他效应细胞引起级联放大效应［8，9］。本研究结果显示，治疗后2组TNF－α、IL－6、IL－10水平与治疗前相比明显降低，但观察组上述指标的改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，表明重组人干扰素α－2b联合炎琥宁治疗手足口病能明显减轻患儿机体炎性反应。

T淋巴细胞亚群是机体最主要的免疫细胞类型，其中CD3+、CD4+、CD8+数量和CD4+/CD8+比值变化对机体免疫应答发挥重要调控作用。另外，免疫球蛋白介导的体液免疫应答在机体免疫系统中尤其在早期防御中发挥重要作用。多项研究显示，手足口病患儿普遍存在免疫功能受损，这是导致疾病发生的重要原因，也是影响患儿预后的重要因素，表现为CD3+、CD4+、IgA、IgG、IgM水平及CD3+/CD8+下降，CD8+水平上升，导致机体免疫系统防御应答能力下降，从而损伤机体自身组织［10］。因此，治疗过程中积极改善手足口病患儿的免疫功能具有重要治疗意义。本研究结果显示，治疗后2组CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+、IgA、IgG、IgM水平与治疗前相比明显升高，CD8+水平与治疗前相比明显降低，但观察组上述指标的改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，表明重组人干扰素α－2b联合炎琥宁能够发挥更为有效的抗炎及增强机体免疫功能的作用，通过增强机体免疫功能有效吞噬病原体，促进炎症的消退，改善患儿症状、体征。

总之，本研究表明，重组人干扰素α－2b联合炎琥宁治疗手足口病临床疗效显著，且安全性高，其治疗机制与抑制机体炎性反应及增强免疫功能有关。本研究体现了中西医联合治疗手足口病的综合优势，从而为中医药治疗手足口病提供了理论依据和实验依据，值得临床推广应用。

参考文献

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5 Akiyoshi K，Suga T，Mori A.Enter viruses in patients experiencing multiple episodes of hand，foot，and mouth disease in the same season in Ko-