二甲双胍在多囊卵巢综合征中应用的研究进展

吴茜 王福艳 歩世忠 张宜生

二甲双胍在多囊卵巢综合征中应用的研究进展

吴茜 王福艳 歩世忠 张宜生

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）也称为斯-利文撒尔综合征，临床表现为月经不规则、停止排卵、不孕不育、雄激素过多、胰岛素抵抗、肥胖、不正常的促性腺激素分泌[促黄体激素（LH）/促卵泡激素（FSH）升高）]及卵巢多囊表现等症状，是年轻女性最常见的内分泌失调征[1]。PCOS可并发其他多种疾病，包括心血管疾病、睡眠呼吸暂停、雄激素性脱发、抑郁、血脂障碍、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、非酒精性脂肪性肝病、先兆子痫、子宫内膜增生和子宫内膜癌等[2]。据报道，有5%～10%的育龄期妇女患有PCOS，瘦削不育患者中80%患有PCOS[3]。在美国，大约五百万名女性患有此疾病，五分之一的女性卵巢超声检查提示有多囊现象，其中几乎一半的患者达到PCOS的诊断标准[1]。PCOS的患病率取决于疾病诊断标准的选择，El-Sharkawy等[4]以Rotterdam标准的社区化流行程度研究发现，约18%的女性患有PCOS，其中70%被认为不可治愈。PCOS患者中肥胖人数高达75%。前瞻性病例对照试验发现有约20%肥胖PCOS患者表现为葡萄糖耐量下降或诊断为糖尿病[5]。二甲双胍已在临床上用于治疗PCOS，可直接抑制卵巢雄激素的合成，减轻高雄激素血症，诱导排卵，恢复规则月经周期。笔者现对近年来二甲双胍在PCOS治疗中应用的研究进展作一综述如下。

1 二甲双胍对PCOS患者的治疗作用机制

克罗米芬胶囊对雌激素具有双重作用，即较强的拮抗作用和较弱的激动作用，是目前用于治疗PCOS无排卵性不孕不育的常用药，但15%～40%的PCOS患者存在抵抗。据估计5%～65%的PCOS患者出现胰岛素抵抗和高胰岛素血症[6]，增强胰岛素敏感性的药物已经被证实有提高PCOS患者的生育能力。有研究表明胰岛素抵抗是PCOS发病的主要机制之一，二甲双胍是治疗2型糖尿病的胰岛素增敏剂，已作为胰岛素增敏剂应用于治疗PCOS[7]。二甲双胍可降低外周胰岛素水平，改善胰岛素抵抗，当胰岛素水平恢复正常时相应降低垂体促黄体生成素分泌，减少睾酮的合成，并通过使卵泡变薄的纤溶酶原激活物抑制的减少提高下丘脑-垂体轴对克罗米芬的灵敏度，这提高了克罗米芬排卵的表现也降低了多囊卵巢综合征患者雄激素水平[8]。此外PCOS患者服用二甲双胍可增加排卵，调整月经周期，减少多毛症[3]等。

Kurzthaler等[9]对19例PCOS患者进行随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，经过3个月的随访评估，结果显示二甲双胍治疗对排卵、代谢和体内主要激素参数均有改善，与安慰剂组相比，仅应用二甲双胍2d的患者，游离雄激素就显著下降，且LH刺激雄激素血浆浓度也降低；经过3个月随访观察，患者血清睾酮含量下降，体重减轻，代谢参数和胰岛素敏感性升高，提示二甲双胍可能对卵巢类固醇生成有直接调节作用，而这一作用与胰岛素敏感性的变化无关。Moghetti等[10]对23例PCOS患者分为二甲双胍组（500mg，3次/d）和安慰剂组，观察6个月，受试者不改变饮食习惯，结果发现二甲双胍治疗可以减缓PCOS患者高胰岛素血症和高雄激素血症，出现体重下降。此外，Diamanti-Kandarakis等[11]也发现二甲双胍（1 700mg/d）对于PCOS患者胰岛素抵抗和雄激素过多症的治疗有促进作用。

上述研究均提示二甲双胍可改善PCOS患者的胰岛素抵抗和高胰岛素血症，降低雄激素和减轻体重，还发现了二甲双胍对卵巢类固醇生成有直接作用。

2 二甲双胍对非妊娠期PCOS患者的治疗

2.1 二甲双胍对非肥胖PCOS患者的治疗 二甲双胍对于非肥胖PCOS患者是一种有效的促排卵剂，并优于其它一线治疗无排卵性不孕药物的治疗效果，如克罗米芬。对于克罗米芬耐受的PCOS患者，单独使用或与氯米芬联合应用是一种有效治疗PCOS的方法[12]。

PCOS患者早期可表现出月经不规律，近来也有文献报道二甲双胍治疗PCOS患者月经紊乱。Palomba等[13]对20例PCOS患者服用二甲双胍（0.5g，3次/d）持续4～6个月，11例患者经过治疗后恢复有规律的月经周期[14]，但治疗后患者的多毛症[15]、BMI和血压没有发生变化，睾酮水平在治疗2个月后显著增高，4～6个月后恢复到基线水平，游离睾酮水平在治疗中显著下降，其它类固醇或脂质水平无明显变化。

2.2 二甲双胍对肥胖的PCOS患者的治疗 对于肥胖的PCOS患者，二甲双胍能明显改善其临床症状，控制肥胖。应卫婵等[16]将56例PCOS肥胖患者随机分为两组进行对照试验，分别采用二甲双胍和克罗米芬治疗，并观察两组疗效以及治疗前后BMI、胰岛素水平和葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）的变化。结果显示，在BMI、胰岛素水平和OGTT改善方面，二甲双胍组明显优于对照组，同时发现二甲双胍组妊娠率（82%）明显高于克罗米芬组（21%）。此外，PCOS患者在体外受精时给予二甲双胍，可降低卵巢过度刺激综合征的风险[17]。

2.3 二甲双胍联合其他药物对PCOS患者的治疗 二甲双胍和安体舒通均是治疗PCOS的药物，Mazza等[18]将56例PCOS患者随机分成二甲双胍治疗组（1 700mg/ d）以及二甲双胍（1 700mg/d）联合安体舒通治疗组（25mg/d），在后续6个月内进行BMI测量，监测激素水平和新陈代谢率变化，结果显示循环雄激素、△-4-雄烯二酮在两组中较治疗前均显著下降，然而脱氢表雄酮仅在联合治疗组中明显下降，多毛症也仅在联合治疗组中明显减少。结果表明二甲双胍联合小剂量安体舒通对于PCOS的治疗效果优于单纯使用二甲双胍。

目前二甲双胍对PCOS患者的体重控制仍不理想，利拉鲁肽主要用于控制成人2型糖尿病患者血糖。Jensterle等[19]将已用二甲双胍治疗6个月的40例PCOS患者随机分为3组：单纯二甲双胍组（1 000mg，2次/d）、单纯利拉鲁肽组（1.2mg，1次/d）、二甲双胍（1 000mg，2次/d）和利拉鲁肽联合治疗组（1.2mg，1次/d），结果显示治疗12周利拉鲁肽联合治疗组在降低体重，控制BMI以及减少腰围方面优于单纯二甲双胍或利拉鲁肽治疗。结果提示先前用二甲双胍对降低体重和腰围效果不明显的PCOS患者经短期利拉鲁肽和二甲双胍联合治疗后能明显地控制体重和腰围。

PCOS的向心性肥胖与体内炎性标志物的增多相关，向心性肥胖PCOS患者更易得2型糖尿病。基础脂肪细胞因子和IL-6与腰部脂肪堆积密切有关，IL-6、脂肪趋化蛋白-1与躯干脂肪堆积有关联。避孕药一般是雌激素和孕激素配伍的复方制剂。Glintborg等[20]将90例PCOS患者随机分为单纯二甲双胍组（2g/d）、单纯口服避孕药组（150mg去氧孕烯+30mg炔雌醇）或二甲双胍联合口服避孕药组，分别进行为期12个月的治疗，并检测了治疗前和治疗后的脂肪细胞因子、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1，并作全身DXA扫描和临床治疗评估。研究结果显示脂肪细胞因子、IL-6和单核细胞趋化蛋白-1在3组中均没有明显变化；但二甲双胍组或二甲双胍联合口服避孕药组在减少局部脂肪堆积方面优于单纯口服避孕药组，提示长期用二甲双胍联合口服用避孕药治疗有助于控制局部脂肪堆积。

PCOS是女性常见的内分泌失调疾病，与生殖和代谢紊乱有关。克罗米芬是治疗PCOS的常用药，有研究对二甲双胍联合克罗米芬PCOS患者（50%的患者BMI＞25）治疗不孕的临床疗效进行了评价。Ayaz等[21]将42例PCOS患者分为二甲双胍和克罗米芬联合用药组、单纯克罗米芬用药组。二甲双胍和克罗米芬联合用药组患者在月经规律周期、规律排卵和受孕率方面均明显高于单纯克罗米芬用药组。结果提示二甲双胍和克罗米芬联合应用有利于PCOS患者的排卵和受孕率。Palomba等[22]用7个随机对照试验对1 023例患者进行荟萃分析，结果表明二甲双胍增加对PCOS患者服用克罗米芬促排卵后的受孕率。

2.4 二甲双胍的其他作用对PCOS患者的治疗 PCOS患者常伴有睡眠障碍，患睡眠障碍的风险可达普通女性的30倍[23]。El-Sharkawy等[24]将90例女性分为3组：正常对照组，患PCOS未经处理组和患PCOS用二甲双胍治疗组（850mg，2次/d），并记录体重、身高、BMI、多毛程度、空腹和餐后血糖、空腹血浆胰岛素水平、稳态模型评估（HOMA）睡眠障碍、Epworth嗜睡量表等结果，研究发现二甲双胍治疗后各方面都优于未处理组，表明二甲双胍可以减轻PCOS患者睡眠障碍和白天过度嗜睡状况。

二甲双胍可能对PCOS患者的卵巢间质血流和激素水平有影响，Makled等[25]比较了正常女性和PCOS患者接受定时定量的二甲双胍治疗3个月，应用三维能量多普勒评估了卵巢间质血流情况，同时观察了激素和生化指标。结果显示二甲双胍在修正患有PCOS的女性的卵巢间质血流情况和高雄性激素积极作用。

二甲双胍治疗PCOS也有不同程度的不良反应，如导致血浆维生素B降低，这种减少并不意味着钴胺素受损的状态。Greibe等[26]研究了使用二甲双胍或安慰剂治疗6个月内，PCOS患者钴胺素标记物的改变，血浆中维生素B下降并达到非常低的水平，尽管血浆维生素B下降，但是钴胺素蛋白结合维生素B的生理活性部分未减少；相反钴胺素维生素B代谢标记位点或甲基丙二酸代谢标记增加。

3 二甲双胍对妊娠期PCOS患者的治疗

美国FDA将二甲双胍归为B类妊娠药物[1]，即无证据显示对动物或人类胎儿具有毒性或致畸作用。考虑到二甲双胍可以穿过胎盘，在妊娠期服用二甲双胍是否对母亲和胎儿有潜在影响仍待考究[27]。目前二甲双胍应用于妊娠期患者还有争议。

3.1 二甲双胍对PCOS患者流产和早产的治疗 有研究显示在妊娠期应用二甲双胍治疗似乎能减少流产和早产，但对妊娠期糖尿病和先兆子痫作用不明显。Vanky等[28]把年龄18～42岁的313例PCOS患者随机分为两组，分别给予二甲双胍或安慰剂（850mg或1 000mg，2次/d），从妊娠3个月内开始服用直到分娩，对晚期流产、早产、先兆子痫和妊娠期糖尿病进行系统观察，结果显示二甲双胍组患者晚期流产率和早产率均明显低于安慰剂组，而妊娠期糖尿病和先兆子痫在两组中无差异。此外，Nawaz等[29]对197例PCOS患者进行研究，试验组在妊娠期全程服用二甲双胍，而对照组在妊娠3个月后停用，通过评估两组早期流产的风险，发现妊娠期间全程使用二甲双胍可以减少早期流产。

3.2 二甲双胍对PCOS患者流产和胎儿生长受限的治疗 为进一步观察妊娠期间持续使用二甲双胍对流产和胎儿生长受限的疗效，Nwaz等[30]将137例PCOS患者分为3组，第1组40例患者在妊娠的4～16周停止使用二甲双胍，第2组52例患者服用二甲双胍至妊娠32周，第3组45例患者使用二甲双胍直至分娩，主要临床观察指标为宫内生长受限和出生率。结果发现二甲双胍全程组明显优于早、中期妊娠治疗组，表明PCOS患者在妊娠期持续服用二甲双胍能降低流产率，减少胎儿生长受限。因此，上述临床研究结果均支持PCOS患者在妊娠期给予二甲双胍治疗，该药物无论是对PCOS孕妇还是是胎儿发育都是有益的。

4 展望

二甲双胍治疗PCOS患者不仅可以缓解高胰岛素血症和高雄激素血症，调节月经，改善肥胖和促进排卵，而且二甲双胍在妊娠期应用能降低早产，减少流产，减少胎儿生长受限的风险。二甲双胍可透过胎盘，从目前文献的结果看，其对母体和胎儿有害影响是可控的，但是要明确二甲双胍对母体和胎儿是否有害仍需要更多的实验和研究。由于PCOS发病学机制不清，临床表现复杂，二甲双胍通过联合其他药物治疗PCOS患者可以取得更佳的治疗效果，因此，联合用药治疗PCOS是一种方向。

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2015-10-14）

（本文编辑：严玮雯）

315211 宁波大学医学院（吴茜、王福艳、步世忠）；宁波市第一医院妇产科（张宜生）

张宜生，E-mail：Doctorzhangys@139.com