信号转导子和转录激活子3与慢性心力衰竭研究进展

尹　琴，周　华，戎靖枫，单艳梅，徐基杰

上海中医药大学附属曙光医院(上海 201203)



·综述与进展·

信号转导子和转录激活子3与慢性心力衰竭研究进展

尹琴，周华，戎靖枫，单艳梅，徐基杰

上海中医药大学附属曙光医院(上海 201203)

摘要：慢性心力衰竭与多种细胞内信号通路相关，而其中与信号转导和转录激活因子3(STAT3)信号通路的关系极为密切。STAT3可以被多种因素激活，包括细胞因子、生长因子、神经激素、机械负荷和缺血，并参与机体调节。STAT3蛋白通过旁分泌途径影响血管和细胞外基质从而保护心肌细胞并防止其肥大。STAT3可以作为线粒体定位蛋白而参与能量代谢。STAT3通过广泛的细胞和分子机制参与心力衰竭发生、发展的过程。

关键词：慢性心力衰竭；中医药；信号转导子；转录激活子3

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各种心脏结构或功能性疾病导致的心室充盈和(或)射血能力受损而引起的一组综合征，是大多数心血管疾病的终末阶段，也是最主要的死亡原因。高发病率、高死亡率和高治疗费用使CHF成为当代临床医生高度关注和研究的问题。心力衰竭的发生、发展是一个极其复杂的过程，在此过程中细胞内的信号转导起着重要作用。信号转导子和转录激活子3(Signal Transducer and Activator of Transcription3，STAT3) 是诸多细胞内信号通路的关键蛋白，参与心肌细胞凋亡、心肌能量代谢、心室重构、炎症反应等病理生理改变。本研究拟对STAT3与CHF病理生理的关系及STAT3介导中医药治疗CHF方面进行综述。

1STAT3概述

STAT3是STAT蛋白家族中的一员。目前研究发现在哺乳动物中有7个STAT家族成员：STAT12、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6[1]，均可在心肌细胞中表达[2]，其中STAT3 在心力衰竭的发生、 发展中起着重要作用。多种因子可激活STAT3。研究表明，细胞因子家族中包括白介素(IL)-5、IL-6、IL-11、心肌营养素(CT)-1、白血病抑制因子(LIF)、抑瘤素M(OSM)等，通过它们的共同受体糖蛋白(gp)130激活STAT3，使其形成同源或异源二聚体并转移至细胞核内，在其启动因子区域通过与特定的DNA结合激活转录下游的靶基因[3-6]。也有报道称除了IL-6-gp130系统外，其他许多配体受体也可激活STAT3，例如生长因子受体型酪氨酸激酶(RTK)或非受体型酪氨酸激酶(NRTK)[7]。另有研究证明，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、瘦素分别通过与其相应的受体结合后也可激活STAT3[8]。值得注意的是，Li 等[9]在用促红细胞生成素(Epo)治疗小鼠心肌梗死的实验中发现促红细胞生成素受体(EpoR)可诱发STAT3信号通路。STAT3的激活涉及细胞质内的JAK和Tyk-2，此二者通过gp130系统激活STAT3，使与gp130结合后的STAT3的酪氨酸羧基末端磷酸化[10]。STAT3在大多数未分化和成熟的细胞、组织器官中均有表达，对许多细胞具有促进其增殖、分化的作用，有利于细胞生存，但在正常生理条件下此作用被严格控制[11]。另外，STAT3是肿瘤生长的高度相关因素之一。研究表明，STAT3对几种抗凋亡基因的表达起着正调节作用，例如B-cell淋巴瘤(Bcl)-xL、生存素等[12]；此外STAT3抑制肿瘤抑制基因P53的表达，下调促凋亡基因[13]。

2STAT3与心肌细胞凋亡

STAT3具有抗心肌细胞凋亡的作用[14]。Harada等[15]研究表明，在缺血/再灌注过程中，缺乏STAT3的大鼠比正常大鼠更易出现心肌细胞凋亡和更大的心肌梗死面积。STAT3是心肌保护的核心组成部分[16]，这与抗氧化酶如锰超氧化物歧化酶(MnSOD)转录上调、抗凋亡及诱导细胞保护蛋白有关，其中就包括Bcl-xL和热休克蛋白70(Hsp70)[4]。Takahashi等[17]、工鸿程[18]、Wagner等[19]的研究都发现，Bcl-xL过度表达能抑制细胞凋亡，使细胞出现新的凋亡或增殖，Bcl-xL和(Bcl-2)分别通过其蛋白区域中的BH1和BH2与Bax结合形成同源或异源二聚体，参与调控细胞的凋亡，Bcl-2/Bax比率是决定抑制细胞凋亡作用强弱的关键因素。Negoro等[20]在急性心肌梗死大鼠模型中发现，用AG490抑制STAT3的磷酸化可以增加大鼠心肌中Bax基因的表达和凋亡细胞的数量，这就表明STAT3具有抗心肌细胞凋亡的作用。

目前国际、国内对STAT3的研究文献很多，主要是采用siRNA技术沉默STAT3基因表达可以促进心肌细胞凋亡，这就从反面证明了STAT3信号转导途径具有抗心肌细胞凋亡作用。总之，许多实验数据都表明STAT3在心力衰竭发生、发展过程中具有抗凋亡作用是不可忽视的。

3STAT3与心肌能量代谢

心脏的泵功能始终需要高能量来维持，这是一个高三磷酸腺苷(ATP)依赖过程，包括离子转输、横纹肌功能和细胞内Ca2+的平衡。当心力衰竭或心脏肥厚时，就会有能量和底物代谢改变，包括高能磷酸化合物改变、线粒体功能障碍以及心脏产能时底物利用从脂肪酸向葡萄糖转化[21]。Wegrzyn等[22]研究表明，STAT3对线粒体的能量代谢有潜在的直接影响；Ser727磷酸化位点对线粒体呼吸至关重要，STAT3对DNA结构域、二聚化基序、Tyr705磷酸化位点都有着影响。众所周知的是在线粒体中，STAT3与线粒体蛋白基因依赖性诱发型致死性干扰素(GRIM)-19相互作用，抑制其转录活性[23-24]；且STAT3与GRIM-19相互作用还可形成复合物Ⅰ和Ⅱ，即电子传递链(ECT)，通过氧化磷酸化产生能量。Elschami等[25]在研究中发现，当STAT3缺乏时会导致线粒体超微结构的中断、增加线粒体的自噬。

4STAT3与心室重构

4．1STAT3对肾素-血管紧张素系统(RAS)的影响慢性心力衰竭心室重构与肾素-血管紧张素系统的关系密切，而JAK/STAT信号通路与肾素-血管紧张素系统之间的相互作用是近年来研究的一个热点，尤其是STAT3与心肌局部肾素-血管紧张素系统之间的相互作用。肾素是由肾近球细胞合成和分泌的，是一种蛋白水解酶。血浆中的血管紧张素原在肾素的作用下水解生成血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)，它在血管紧张素转换酶的作用生成血管紧张素Ⅱ。AngⅠ不具有生理活性，AngⅡ可通过内分泌、自分泌、旁分泌以及胞内分泌作用于细胞的血管紧张素受体，引起相应的生理效应。研究表明，高血压、心肌肥厚、心衰时可导致肾素-血管紧张素系统的功能紊乱[26]，其中AngⅡ在高血压、心肌肥厚、心衰、心肌梗死等心血管疾病中有着不可替代的地位[27]。

关于STAT3与AngⅡ之间的关系已有相关的文献报道。2011年Savoia等[28]研究表明，在培养的心肌细胞中，AngⅡ可直接激活STAT3并增加白介素-6相关细胞因子的合成和释放。STAT3在白血病抑制因子(LIF)的刺激下能迅速发生磷酸化，促进心肌细胞增生，抑制心肌细胞凋亡，从而发挥对心肌细胞的保护作用[29]。但有报道，通过STAT3调节LIF诱导的细胞保护活动可被AngⅡ抑制[30]。

AngⅡ是肾素-血管紧张素系统的主要效应物，通过与AngⅡ 1型受体(AT1R)结合在心室重构中起着重要作用[31]。长期的AngⅡ刺激可下调AT1R介导的信号通路的活性，包括PI3K / AKT，MAPKs的和JAK/ STAT3，使AT1R相关蛋白(ATRAP)减少[32]。有研究发现，在AT1R-TG小鼠中Tyr705或Ser727的STAT3磷酸化不受影响，但STAT3 mRNA和总蛋白会增加。此外，在这些小鼠的细胞核中发现了与心肌肥厚和心功能不全相关的非磷酸化STAT3，还观察到非磷酸化STAT3和辅助激活因子具有相互作用[33]。这些都表明非磷酸化STAT3在心室重构中引发的不良影响与AT1R相关。Li等[34]在研究蛋白酶是否参与AngⅡ诱导的心肌肥厚的实验中发现，利用蛋白酶体抑制剂硼替佐米(BTZ)抑制蛋白酶的活性可明显减弱AngⅡ诱导的心肌肥大和心肌纤维化，而这些作用与AngⅡ 1型受体相关蛋白(ATRAP)降解的抑制和AT1R介导的丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)、STAT3信号通路的失活相关。

4．2STAT3对炎症细胞因子的影响炎症反应是慢性心力衰竭重要的病理生理学机制之一。在炎症反应过程中，各种细胞通过产生炎症介质，促进了心力衰竭的发生、发展及恶化。目前，在心力衰竭患者或心力衰竭动物模型中发现的相关炎症细胞因子有肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1、 IL-6、IL-10、IL-11、IL-17等，其中研究较多的是TNF-α和IL-6。研究表明STAT3是一种急性期反应蛋白，同时也是一种炎症介质[35]，且大多数促炎因子能够激活STAT3。

IL-6家族在心力衰竭发病机制中有着重要用，是炎症反应的主要介质，其功能的发挥是通过激活STAT3实现的。IL-6细胞因子家族通过它们的共同受体gp-130激活STAT3。低剂量IL-6可以有效地激活AK2/STAT3信号通路[36]。IL-17是一种前炎性细胞因子，对心室重构的影响也日益受到重视。研究证明，1L-17可以诱导JAK1、 JAK2、 JAK3和Tyk2以及STAT1、 STAT2、 STAT3、 STAT4的磷酸化活化，从而激活JAK-STAT信号途径[37]。TNF-α的细胞毒效应可以直接引起心肌细胞的凋亡和坏死，研究显示，抑制STAT3可下调TNF-α水平从而产生心肌保护作用[38]。

IL-10是一个抗炎性细胞因子，可以抑制多种炎性细胞因子的产生，对心衰患者心肌有一定的保护作用[39]。STATA3可促进细胞因子的促炎活动，同时也可能响应IL-10的抗炎作用[40]。近年研究表明，IL-11是IL-6细胞因子家族中另一个具有抗炎作用的细胞因子，它对小鼠心肌梗死后具有保护作用[41]。IL-11的心脏保护作用主要是依赖于STAT3的，且和炎性细胞因子IL-6、TNF-α的抑制相关[41]。

尽管最早认为STAT3是炎症介质，但最近研究表明STAT3也可能具有抗炎作用。因此STAT3是发挥抗炎作用还是促炎作用主要取决于病理生理状态的性质。

5STAT3介导中医药治疗慢性心衰

中医药对治疗慢性心力衰竭具有良好效果，因此近年来对中医药治疗慢性心力衰竭的实验研究、临床研究也不断深入，尤其是对其分子机制的研究。研究发现许多中药、中成药、中药复方对慢性心力衰竭发挥其良好的治疗作用与STAT3有密切关系。刘颖等[42]通过建立体外乳鼠心肌细胞缺氧/复氧模型，分别将乳鼠心肌细胞分为正常对照组、缺氧/复氧组、附子多糖(FPS)组、STAT3特异性阻断剂Stattic加附子多糖组和Stattic组。在此实验中发现缺氧后给予附子多糖处理，心肌细胞中Bcl-xL mRNA表达上调，而Bcl-xs mRNA表达下降CytC自线粒体的释放减少，Caspase-3的活性降低，细胞凋亡减少，表明FPS对缺氧/复氧心肌细胞具有保护作用；同时，此实验也发现FPS后处理使得P-STAT3的表达进一步增加，给予Stattic则明显抑制了P-STAT3的表达。此实验结果提示STAT3参与了FPS后处理的心肌保护机制，推测可能机制为FPS后处理激活了STAT3转移到细胞核，促进了Bcl-xL的表达，抑制了Bcl-xs的表达，保护了线粒体，阻碍了CytC的释放，抑制了心肌细胞的凋亡。

心肌肥厚是心血管事件发生的独立危险因素，研究也证实随着左心室肥厚的发生、发展，心力衰竭的发生率会增加6倍～10倍。丹参具有活血化瘀止痛的功效，是治疗胸痹的常用药，现代药理研究丹参具有改善心肌缺血、缺氧的状态，其中的主要有效成分包括丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB等。严丽等[43]研究发现，丹参酮ⅡA可以逆转左心室肥厚，降低心肌肥厚大鼠组织中JAK1和STAT3的表达，且和剂量无关；丹参酮ⅡA能有效防止心肌肥厚的发生很可能与JAK/STAT信号通路的抑制有关。

李莹洁等[44]研究发现，心力衰竭模型大鼠STAT3的活性增加，说明STAT3信号的上调可能是肥大心肌转向衰竭的重要原因。付仲颖等[45]将40只SD大鼠分为对照组、模型组、参附注射液组、贝那普利组，然后用阿霉素腹腔注射法对模型组、参附注射液组、贝那普利组建立慢性心力衰竭大鼠模型，研究发现除对照组之外，其他组大鼠JAK1、STAT3蛋白表达增加；与模型组相比较，用药组大鼠JAK1、STAT3蛋白表达下降，但是参附注射液组与贝那普利组之间无统计学意义。说明参附注射液可减少JAK1、STAT3蛋白的表达，阻断JAK-STAT细胞信号传导通路的介导，从而抑制心肌重塑，改善心肌舒缩功能。方显明等[46]研究发现，对心力衰竭大鼠给予安心颗粒干预，心肌细胞中gp130、JAK1、STAT3蛋白表达减少，但心功能各指标均有所改善，说明安心颗粒可阻断JAK-STAT细胞信号传导通路，从而改善心功能。

6结语

STAT3在慢性心力衰竭的过程中发挥着重要作用，且许多中药发挥其治疗心衰的作用也与STAT3相关。所以，在治疗心衰的过程中，可把调节STAT3信号通路作为治疗靶目标，以有利于心肌的能量代谢、心肌细胞的生存，抑制心室重构；同时也应该更加深入的研究STAT3介导中医药治疗心衰的具体机制，以便发挥中医药的优势。但STAT3的过度激活也会带来许多不良影响，例如在心肌中某些STAT3靶基因过度上调可能损害心脏功能，STAT3的持续激活可引起组织的恶性分化和肿瘤的生长。因此，更加深入的研究在心衰过程中如何控制STAT3及其下游机制，这样才能最大限度的发挥STAT3对心脏的保护作用，而尽可能减少该信号系统的危害性。

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(本文编辑王雅洁)

(收稿日期：2015-03-20)

中图分类号：R541R256

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．05．014

文章编号：1672-1349(2016)05-0495-05

通讯作者：周华，E-mail：zhouhuan@hotmail．com

基金项目：国家自然科学基金青年基金项目(No.81303104)；上海申康医院发展中心新兴前沿技术项目(No.SHDCI2012119)