新型口服抗凝药物在高龄老年房颤人群中的应用：来自临床使用的经验

郭豫涛

述 评

新型口服抗凝药物在高龄老年房颤人群中的应用：来自临床使用的经验

郭豫涛1

心房纤颤（房颤）已成为全球“流行性”疾病。房颤及房颤相关卒中/血栓风险随增龄而显著增加。中国房颤发病率波动于0.5～1.4/1000 患者-年，西方房颤发病率为1.7～3.7/1000 患者-年；中国房颤患病率为0.2％～7.9％，西方人群房颤患病率为0.5％～7.5％。中国人群房颤生命风险略低于西方人群，每5个中国成人有一个可能发生房颤。过去十年，中国房颤患病风险增加20倍，房颤相关卒中风险增加13倍。中国房颤负担增加，然而抗栓治疗不足［1］。

高龄老年房颤患者是一组高血栓及高出血风险并存的特殊人群。相对于年轻患者，老年房颤患者血栓事件表现为“复杂血栓”，即多系统、多部位的血栓事件。血栓可表现为动脉血栓及静脉血栓，即冠状动脉血栓与静脉系统血栓，也可为多部位反复发生的血栓，如心房血栓合并下肢深静脉血栓或大静脉置管相关血栓。此外，高龄老年患者多存在老年共病，增加了缺血性卒中/血栓风险［2］；老年多脏器功能减退，如肾功能下降，导致血栓及出血风险的变化，同时影响药代及药动学，使抗栓治疗更为棘手。英国GP资料证实，85岁以患者抗凝率约20％，且抗凝治疗2年，一半患者终止抗凝治疗。在华法林使用较为普遍的北美，华法林平均治疗达标时间（TTR）仅为57％，而在血栓高危的患者（CHA2DS2-VASc≥2），TTR需大于70％才能有效防止血栓。

相对于北美和欧洲，中国房颤患者抗凝治疗不足，在老年房颤患者中尤为显著。存在“华法林困境”。一方面老年患者华法林使用率低，另一方面，即使使用华法林的患者，很难维持有效的抗凝治疗浓度。基于上述原因，如果没有很好的抗凝管理，在“真实”的临床应用中，华法林可能不能有效降低高龄老年房颤患者的血栓事件。尤其高龄老年患者，因增龄导致的脑萎缩，血管淀粉样变等因素，脑出血风险增加3倍。而华法林抗凝相关出血风险呈显著的年龄依赖，年龄每增加10岁，抗凝出血风险增加40％。此外，2/3高龄老年房颤患者的脑出血事件可能发生于国际化标准比值2～3。

目前有4种新型口服抗凝药物（达比加群，利伐沙班，阿哌沙班，依度沙班），即非维生素K口服抗凝血药物（NOAC）陆续获批用于房颤卒中预防。来自超过7万人的4个随机双盲对照研究（RCT）证实NOAC较华法林更安全，优于或不劣于华法林降低缺血性脑卒中的作用［3］。其中，2013年达比加群在中国获批房颤适应证，2015年利伐沙班在中国获批房颤适应证，使医生及患者有更好的抗凝治疗选择，可以根据患者合并的疾病、肝肾功能等进行个体化抗凝治疗，使患者在平衡血栓及出血风险后获得最大程度的抗栓受益。然而，虽然NOAC在RCT研究中证实了其疗效及安全性，但尚需在“真实世界”应用验证。“真实世界”没有RCT研究中严格的人群限制，对NOAC选择、使用方法、剂量、疗效及安全性等诸多方面需积累来自临床一线使用的经验和证据。尤其高龄老年房颤患者，合并多种疾病，肾功能下降，常使用多种药物治疗，同时存在高出血风险，NOAC如何在这类患者中安全抗栓是一项不得不面对的临床挑战。达比加群是第一个获批的NOAC，目前拥有最多“真实世界”使用证据的药物。在美国有超过25万房颤人群在真实世界使用的依据。近期报道了台湾及香港华人使用达比加群的经验。上述报道证实达比加群预防缺血性脑卒中的疗效及降低大出血事件的安全性，但对消化道出血的报道不一致。北美人群消化道出血增加，但来自欧洲及台湾的研究中未见增加消化道出血。北美房颤患者消化道出血与高龄（男性85岁以上，女性75岁以上）及达比加群使用剂量相关［4］。达比加群在中国人群，尤其高高龄老年房颤患者的使用安全性尚待更多的证据证实。

［1］ Guo Y，Tian Y，Wang H，et al. Prevalence， incidence and lifetime risk of atrial fibrillation in China： New insights into the global burden of atrial fibrillation［J］. Chest，2015，147（1）：109-19.

［2］ Guo Y，Wang H，Tian Y，et al. Multiple risk factors and ischaemic stroke in the elderly Asian population with and without atrial fibrillation. An analysis of 425，600 Chinese individuals without prior stroke［J］. Throm bHaemost，2016，115（1）：184-92.

［3］ Ruff CT，Giugliano RP，Braunwald E，et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation： a meta-analysis of randomisedtrials［J］. Lancet，2014，383（9921）：955-62.

［4］ Graham DJ，Reichman ME，Wernecke M，et al. Cardiovascular， bleeding，and mortality risks in elderly medicare patients treated with dabigatran or warfarin for nonvalvular atrial fibrillation［J］. Circulation，2015，131（2）：157-64.

［5］ 姚璐，张薇，田国祥，等. 达比加群酯应用于高龄老年非瓣膜性心房纤颤患者中的安全性评价［J］. 中国循证心血管医学杂志，2016，8（5）：547-9.

本文编辑：田国祥

R541.75 【文献标志码】A

1674-4055（2016）06-0641-01

1100039 北京，解放军总医院

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.06.01

姚璐等［5］对NOAC在高龄老年房颤患者中的应用进行了有意义的探索性的工作，观察了达比加群酯110 mg在一组平均年龄83岁的高龄老年房颤患者中使用的安全性及疗效。随访一年，未发现包括消化道出血的临床相关大出血事件。证实达比加群酯在这组特殊人群中使用的安全性。此外，这组人群最常见的不良反应是消化道反应，提示高龄老年患者使用达比加群酯的服药方法，可能需要与饭同服或合并使用泵例子阻滞剂，以减少消化道反应。研究的相关结论尚需在更大规模的人群中验证。