中性粒细胞与淋巴细胞比值和消化道肿瘤预后关联性的研究进展

巫淼冰，陈 蕾



中性粒细胞与淋巴细胞比值和消化道肿瘤预后关联性的研究进展

巫淼冰，陈 蕾

［摘要］全身炎症反应在肿瘤形成中起着重要作用，中性粒细胞与淋巴细胞比值可以很好地评估机体炎症反应与免疫反应的相对关系，已被认为是评估肿瘤患者预后的重要预测因素。作者针对消化道常见肿瘤（结直肠癌、食管癌、胃癌），探讨中性粒细胞与淋巴细胞比值和肿瘤患者预后的关系。

［关键词］中性粒细胞；淋巴细胞；消化道肿瘤；预后

［作者单位］515000广东汕头，汕头大学医学院附属肿瘤医院消化肿瘤内科（巫淼冰，陈 蕾）

150年前，病理学家鲁道夫·魏尔啸首次在肿瘤中发现淋巴细胞，提出炎症和肿瘤形成存在一定联系的观点［1］。自那时起，有关炎症与肿瘤形成之间关系的研究便不断出现［2］。现在，全身炎症反应在肿瘤生存中起着至关重要作用的观点已经被大家所接受［3］。具体地说，就是炎性细胞直接或间接与肿瘤相互作用，起着促进肿瘤血管生成、细胞外基质重塑和肿瘤转移的作用［4］。

为了简化和标准化全身炎症反应的测量，一些以全身炎症为基础的指标被提了出来，包括血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）和格拉斯哥预后评分［5-7］。在常见的胃肠道肿瘤中，关于NLR预测价值的研究在结直肠癌更为多见［8-15］，其中包括2篇荟萃分析［12，14］；但关于NLR在食管癌的预测价值的研究则较少［16-23］，且主要集中在进行手术治疗的食管癌患者［16-21，23］，目前只有少数研究关注非手术治疗的食管癌患者［22］。在作者所查询的文献中，尚未发现研究探讨NLR在姑息化疗的晚期食管癌患者中的预后预测价值。

1　NLR与结直肠癌

1.1NLR与手术治疗的结直肠癌 Chiang等［9］进行了一项包含3 857例接受根治性切除术结直肠癌患者的大样本分析，发现术后NLR＞3的结肠癌患者和直肠癌患者预后较差，结肠癌组5年生存率66. 3% 与78. 9%（P＜0.001），直肠癌组5年生存率60.5% 与66.2%（P＜0.05），NLR＞3组与NLR≤3组的预后差异在结肠癌患者中更大；多因素分析发现NLR升高与结肠癌不良预后关系密切，但没有在直肠癌组中得出相似的结论。Malietzis等［13］收集了506例进行手术治疗的非转移性结直肠癌患者，分析术前年龄、NLR、白蛋白、肿瘤TN分期等因素与总生存期及无病生存期之间的关系，发现NLR与总生存期（P=0.001）及无病生存期（P= 0.006）显著关联，但只是无病生存期（P=0.024）的独立预测因素，NLR对无病生存期的预测能力较T（P=0.002）、N（P=0.009）分期弱。Giakoustidis等［15］将169例接受根治性肝切除的转移性结直肠癌患者分为术前NLR＞2.5组及NLR≤2.5组，发现NLR＞2.5组总生存期更短［危险比（hazard ratio，HR）1.17，95%置信区间（confidence interval，CI）1.03～132，P=0.011］，且更容易发生肝外复发（P=0.007）；结果与Malietzis等［13］相反，NLR是总生存期而非无病生存期的独立预测因素。Chang等［11］也针对结直肠癌肝转移的患者做了一项类似的研究，与Giakoustidis等［15］不同的是患者通过射频消融术治疗肝转移，发现术后1个月NLR升高的患者1年期、3年期、5年期无进展生存率分别为52. 3%、17. 1%、8. 6%，而术后1个月NLR未升高的患者1年期、3年期、5年期无进展生存率为73. 0%、34. 9%、22. 2%；2组患者无进展生存期差异有统计学意义（P= 0. 022），通过Cox比例风险回归分析得出术后NLR升高是肿瘤复发独立危险因素（P=0.029）的结论。

1.2NLR与非手术治疗的结直肠癌 为了探讨NLR和接受姑息化疗的转移性结直肠癌患者的关系，Chua等［8］通过分析349例姑息化疗的转移性结直肠癌患者第1个周期化疗前、后NLR的变化，将患者分为化疗前NLR≤5组和NLR＞5组，随访结果显示前者的中位生存期明显长于后者；并根据1个周期化疗后NLR的变化分为NLR转为正常组（NLR≤5）和治疗后仍升高组（NLR＞5），随访结果显示NLR转为正常组的中位无进展生存期（5. 8个月与3.7个月，P=0.012）高于治疗后仍升高组（P=0.012）。He等［10］研究243例转移性结直肠癌患者NLR、PLR、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）对于总生存期和无进展生存期的预测价值，结果显示NLR、PLR、CEA与总生存期和无进展生存期均存在显著关联，但NLR和CEA才是总生存期和无进展生存期的独立预测因素，且NLR对总生存期（P=0.029与P＜0.001）和无进展生存期（P=0. 013与P= 0. 001）的预测价值不如CEA。

1.3NLR与结直肠癌的荟萃分析 目前有2项荟萃分析研究NLR与结直肠癌预后的关系。Li等［12］进行了一项包括16个研究的荟萃分析发现，治疗前高NLR组患者总生存期（HR 1.813，95%CI 1.499～2. 193，P＜0.001）及无进展生存期（HR 2.102，95% CI 1.554～2.843，P＜0.001）较低，且NLR与肿瘤低分化［比值比（odds ratio，OR）1.574，95%CI 1.226～2.022，P＜0.001］、CEA（OR 1.493，95%CI 1.308～1.705，P＜0.001）联系密切。Malietzis等［14］通过分析13项队列研究也得出相似的结论，发现高NLR组的患者2年期生存率（HR 2.76，95%CI 2. 06～3.69，P＜0.001）及3年期生存率（HR 2.03，95%CI 1.48～2. 78，P＜0. 001）更低，而1年期生存率（HR 1. 47，95%CI 0.89～2.41，P = 0.13）则与低NLR组无明显区别。

2　NLR与食管癌

2.1NLR与手术治疗的食管癌 对于接受手术治疗的食管癌患者，NLR独立地与其他疾病标志物和危险因素相互作用，是患者生存时间、化疗敏感度、肿瘤进展的重要预测指标［16-23］。Rashid等［16］是第一批在食管癌术后患者中研究NLR预测价值者，回顾性分析了294例接受食管癌切除术的患者，通过Cox回归的方法分析NLR对受累淋巴结数量、疾病复发和死亡时间的预测能力，但不管如何设定临界值，NLR都不能作为生存时间的独立预测因素。Dutta等［17］进行的一项类似的研究也得出了同样的结论。Sato等［18］在日本进行的关于晚期食管癌患者新辅助化疗敏感性的研究中发现，化疗前NLR＜2. 2的患者具有更高的缓解率（56%与21%，P = 0. 001）。该研究首次提出并验证了化疗前NLR可作为食管癌化疗敏感度预测指标的观点。为什么Rashid等［16］和Dutta等［17］不能发现NLR与患者生存期之间的关系呢？作者认为原因在于这2项研究并未根据患者是否接受新辅助化疗的特点来对患者进行分层。Sharaiha等［19］研究发现，只在接受新辅助化疗的患者中才能够发现术前NLR与无病生存期存在显著关联，佐证了作者的猜想。Feng等［20］收集了483例接受根治性手术、未进行任何放化疗的食管鳞癌患者资料，对术前NLR、PLR与预后的关系进行多因素分析后发现，高NLR（NLR≥3. 5）及高PLR（≥150）均为总生存期的独立预测因素，且高PLR比高NLR有更大的预测价值（HR 1.840与1.339）。Chen等［21］进行了一项类似的研究，除发现NLR是全体患者总生存期的独立影响因素外，还发现在伴有淋巴结转移的食管鳞癌患者中，低NLR组和高NLR组患者的5年生存率差异有统计学意义（P＜0.001）。Yuan等［22］针对食管胃结合部腺癌所进行的研究却得出了与Feng等［20］不一致的结论，在分析了327例进行根治性手术的食管胃结合部腺癌患者后，发现术前PLR与总生存期、无病生存期并无显著关联，高NLR（NLR＞5）才是总生存期及无病生存期的独立预测因素。

2.2NLR与非手术治疗的食管癌 Yoo等［23］对接受同步放化疗的局部晚期食管癌患者进行为期平均39.5个月的随访，发现高NLR（NLR≥2.0）是无病生存期（HR 1.799，95%CI 1.050～3.083，P=0.032）和总生存期（HR 2.115，95%CI 1.193～3.749，P=0.010）的独立影响因素。

治疗前NLR是食管癌患者手术治疗、新辅助化疗及辅助化疗、同步放化疗的独立影响因素，其与只接受全身姑息化疗的食管癌患者预后关系尚未明确。目前尚无大样本荟萃分析探讨NLR与食管癌预后的关系。

3　NLR与胃癌

3.1NLR与手术治疗的胃癌 关于NLR在接受胃切除的胃癌患者中是否具有预测价值的问题，Shimada等［24］研究发现，NLR＞4. 0的患者5年生存率为57%，而NLR≤4的患者5年生存率为82%（P＜0.001）；多变量分析显示，高NLR（NLR＞4.0）是术后生存时间的独立危险因素（HR 1. 845，95%CI 1. 236～2. 747，P=0. 003）。关于这一问题的最新研究也得出了相似的结论［25］。作为潜在的急性期炎症标志物，C反应蛋白与NLR已经成为预测胃癌患者术后是否会出现腹腔转移的重要指标。与手术治疗后无腹腔转移的胃癌患者相比，NLR、C反应蛋白、活化部分凝血活酶时间在有腹腔转移的胃癌患者中显著增高（P＜0. 05），多因素分析发现高NLR （NLR＞2. 37）是胃癌术后患者是否发生腹腔转移的独立危险因素［26］。

3.2NLR与非手术治疗的胃癌 Cho等［27］发现，在转移性胃癌患者中，姑息化疗前NLR＜3的患者控制率更高（90.0%与80. 4%，P=0.028），无进展生存期（186 d与146 d，P=0. 001）和总生存期（414 d与280 d，P＜0.001）更长；多因素分析显示NLR与无进展生存期（HR 1.478，95%CI 1.154～1.892，P=0.002）和总生存期（HR 1. 569，95%CI 1. 227～2.006，P＜0.001）存在显著关联。另一项针对接受奥沙利铂联合亚叶酸钙与氟尿嘧啶化疗的进展期胃癌患者研究发现，化疗前NLR、PLR、1个周期化疗后NLR与PLR的变化均为患者总生存期的独立危险因素，但NLR与无进展生存期无显著关联（P=0. 461）［28］。

3.3NLR与胃癌的荟萃分析 Zhang等［29］是目前唯一一个关于NLR与胃癌预后的荟萃分析，对来自10个不同项目的2 952例胃癌患者进行分析后发现，治疗前NLR较高的患者总生存期（HR 1.83，95%CI 1.62～2.07）、无病生存期（HR 1.58，95%CI 1.12～2.21）和无进展生存期（HR 1.54，95%CI 1.22～1. 95）都更短。

治疗前NLR已经被持续证明是胃癌患者手术治疗、辅助化疗以及姑息化疗的独立预后因素。

综上所述，治疗前NLR在结直肠肠癌患者中的预后预测价值已被反复验证，已经成为判断肿瘤复发风险大小、预测生存期长短的重要指标。

全身炎症反应在肿瘤形成中扮演着重要的角色，NLR作为患者常规进行的、经济的检测指标，可以很好地衡量机体炎症反应（中性粒细胞）与免疫状态（淋巴细胞）的相对关系。NLR升高表明机体炎症反应强、肿瘤杀伤力弱，提示肿瘤患者预后不佳。一系列研究已表明治疗前NLR对预测消化道肿瘤生存期、放化疗疗效、肿瘤进展及复发风险具有巨大价值。由于不同研究中所使用的NLR分界值不同，如何通过更精准地设定NLR分界值来获得更高的敏感度和特异度仍有待进一步探讨。另外，关于NLR动态变化与肿瘤患者预后的研究很少，这方向也有可能成为今后研究的热点。随着NLR的研究不断深入，未来NLR的作用有可能类似于现今的肿瘤标志物。相比肿瘤标志物只针对少数相关肿瘤，NLR适用于大多数肿瘤因而具有更广阔的应用空间。

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The research progress in relations between neutrophil to lymphocyte ratio（NLR）and the prognosis of gastrointestinal cancer

WU Miaobing，CHEN Lei
（Department of Internal Medicine of Digestive Tumor，Cancer Hospital of Shantou University Medical College，Shantou Guangdong 515000，China）

［Abstract］Systemic inflammation plays a vital role in carcinogenesis. Neutrophil to lymphocyte ratio（NLR），effectively evaluating the relationship between inflammatory response and immune response，has been regarded as independent predictor of long-term outcomes in cancer patients. This article discuss the NLR’s role as a prognostic predictor in gastrointestinal cancer.

［Key words］Neutrophil；Lymphocyte；Gastrointestinal cancer；Prognosis

［中图分类号］R73

［文献标志码］A

［文章编号］2095-3097（2016）02-0121-04

doi：10. 3969/ j. issn. 2095-3097. 2016. 02. 014

［基金项目］汕头市重点科技项目［汕头财教（2013）244］

收稿日期：（2016-01-31 本文编辑：徐海琴）