达比加群酯致药疹1例

郭茜郭慧段金菊

（1山西医科大学第二医院药学部，山西 太原 030001；2山西省心血管病医院药学部 030024）

达比加群酯致药疹1例

郭茜1郭慧2段金菊1

（1山西医科大学第二医院药学部，山西 太原 030001；2山西省心血管病医院药学部 030024）

患者，88岁女性，因非瓣膜病房颤服用达比加群酯胶囊110 mg，bid。用药2周后，患者出现全身皮肤瘙痒伴皮疹，否认既往食物药物过敏史。在停用达比加群酯及抗过敏治疗1周后患者皮疹消失。临床需注意达比加群酯的过敏反应，随访中应注意监测。

非瓣膜病房颤；达比加群酯；不良反应；药疹

1　病例

患者，女，88岁，主因间断头晕 8年余，间断双下肢水肿3月，意识淡漠4天于2016年4月19日入院。患者于2015年12月因双下肢水肿，伴气紧胸憋，门诊就诊，行心电图检查示心房颤动，诊断为冠心病，心房颤动，给予抗血小板、扩张冠状动脉、控制心室率、利尿等治疗，后自行停服呋塞米，上述症状反复发生。4天前，患者意外摔倒，后家属发现其意识淡漠，精神萎靡，纳差，且逐渐加重，遂收治入院。辅助检查：心脏超声：射血分数（EF）69. 5%，左房、右房、右室增大，升主动脉稍宽，三尖瓣口关闭不全（中-重度），二尖瓣口少量返流，左室松弛性减低，左室收缩功能正常。心电图：心房颤动，心电轴不偏，V5、V6导联ST段下移0.05 mV。入院诊断：高血压病3级（极高危），心房颤动，舒张性心衰，电解质紊乱，低钠血症，低钾血症，右心室肥大，三尖瓣口关闭不全（中-重度），颈动脉硬化症，双下肢动脉硬化症，丙型病毒性肝炎，右肾囊肿。患者既往无食物药物过敏史。

入院给予托伐普坦片 7.5 mg，qd补钠利尿，左氨氯地平片2.5 mg，qd降压，美托洛尔片25 mg，bid控制房颤心室率，以及磷酸肌酸钠营养心肌等治疗。根据CHA2DS2-VASc评分，该患者为5分（其中心衰1分，高血压病1分，女性1分，年龄≥75岁2分），血栓栓塞危险因素较高；HAS-BLED评分为2分（其中高血压病1分，年龄＞65岁1分），出血风险较低，于2016年4月21日给予口服抗凝药物达比加群酯胶囊（110 mg，bid）预防房颤栓塞事件治疗。临床药师对患者进行了口服抗凝药物教育，向患者强调了达比加群酯用药依从性的重要性，用药过程中可能出现胃肠道不适、出血等不良反应，以及监测肾功能、尿便常规等，患者及家属表示理解并接受治疗。

患者病情好转后于2016年4月30日出院，临床药师对患者进行了出院用药及生活方式教育。出院时口服药物有：美托洛尔片2.5 mg，qd，左氨氯地平片2.5 mg，qd，达比加群酯胶囊1粒，bid。患者于2016年5月11日向医师及临床药师反映，近半月来躯干、四肢出现散在红斑，奇痒难忍，躯干黏膜因挠抓而出现破溃，诊断为药疹，并口服氯雷他定片10 mg，qd抗过敏治疗；心内科医师停用达比加群酯，建议改为华法林抗凝治疗，但由于患者及家属担忧华法林的食物药物相互作用及需频繁监测凝血功能，最终选择口服阿司匹林。患者于2日后红斑逐渐消退，于1周后完全消退，并再未出现。

2　讨论

该患者在服用达比加群酯2周后出现药疹，且出现药疹之前，除达比加群酯是首次使用外，其他药物均为患者长期使用的药物，既往并未出现过药疹，停用达比加群酯后皮肤红斑逐渐消退，1周后再未出现，患者否认食物药物过敏史，因此考虑药疹为达比加群酯引起。

达比加群酯于2010年10月通过美国FDA批准上市，成为首个代替华法林用于预防非瓣膜病房颤栓塞事件的新型口服抗凝药物（New oral anticoagulants，NOAC），于2013年4月在我国上市[1]。达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，和传统抗凝药物华法林相比有很多优点，包括较少的食物药物相互作用，启动治疗较快，以及不需要监测凝血功能。RELY临床试验中，口服达比加群酯150 mg和110 mg最常见的不良反应是出血和胃肠道不适，皮疹和其他过敏反应发生率低于0.1%[2]。

通过检索PubMed及google scholar网站，共有7例达比加群酯引起的皮疹报道，其中1例为FDA上市后监测[3]，1例观察性研究[4]，5例病例报道[5-9]。本病例为第8例报道，为我国首例。在已报道的病例中，药疹出现的时间为首次服用达比加群酯1天到2周，出现在大腿内侧、前臂、肩膀、躯干以及四肢等，在患者停用药物并给予抗过敏治疗后，药疹在2天到1周后逐渐消退。其中1例患者在药疹消退后继续服用达比加群酯药疹又再次出现[5]，更加证实了该病例中达比加群酯与药疹的相关性，其他病例无再次服用药物经历。本病例的情况和文献报道类似，但还没有足够的证据来判断过敏反应的类型。本病例以及其他3个病例[5-6，8]均表现为服药后的5天至2周内，提示可能为Ⅳ型迟发性过敏反应。然而达比加群酯引起皮肤过敏反应的机制尚不明确，可能与其结构为芳香胺有关[10]。

本文报道了1例达比加群相关性药疹，该患者在服用达比加群酯2周后躯干出现红斑并伴有瘙痒，在停用药物并给予抗过敏治疗1周后症状消失。尽管该不良反应较为罕见，临床医生及药师仍需注意这种可能的不良反应，在用药过程中告知患者并注意观察。

[1]彭超，廖荣宏.达比加群酯预防心房颤动患者脑卒中的现状与研究进展[J].现代医药卫生，2014，30（1）：58-60.

[2]Connolly SJ，Ezekowitz MD，Yusuf S，et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2009，361（12）：1139-1151.

[3]Food and Drug Administration.Food and Drug Administration Advisory Committeebriefingdocument：dabigatranforAF，September 2010[EB/OL].（2014-03-28）[2015-12-27].http：// www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM247244.pdf.

[4]Winkle RA，Mead RH，Engel G，et al.The use of dabigatran im-mediately after atrial fibrillation ablation[J].J Cardiovasc Electrophysiol，2012，23（3）：264-268.

[5]Cucurull I，Canosa J，Vega-Molpeceres S，et al.Dabigatran induced exanthema[J].Rev Clin Esp，2010，210（11）：590-591.

[6]Whitehead H，Boyd JM，Blais DM，et al.Drug-induced exanthem following dabigatran[J].Ann Pharmacother，2011，45（10）：1-3.

[7]Eid TJ，Shah SA.Dabigatran-induced rash[J].Am J Health Syst Pharm，2011，68（4）：1489-1490.

[8]Kim T，Reynolds C，Sarah A.Rash associated with dabigatran etexilate[J].Pharmacotherapy，2013，33（3）：23-27.

[9]Sahin CS，Cinar N，Karsidag S.Adverse skin reaction caused by dabigatran[J].Eur Rev Med Pharmaco，2014，18（18）：2595.

[10]Eisert WG，Hauel N，Stangier J，et al.Dabigatran：an oral novel potent reversible nonpeptide inhibitor of thrombin[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2010，30（10）：1885-1889.

One Case of Rash Induced by Dabigatran Etexilate

Guo Qian1，Guo Hui2，Duan Jinju1（1 Pharmaceutical Department，The Second Hospital of Shanxi Medical University，Shanxi Taiyuan 030001，China；2 Pharmaceutical Department，Shanxi Cardiovascular Hospital，030024）

A 88-year-old woman with nonvalvular atrial fibrillation，without a history of allergy to foods or drugs，was treated with dabigatran etexilate at a dosage of 110 mg twice a day for thromboembolic prevention.Systemic skin itch and rash appeared 2 weeks after treatment，and disappeared one week after withdrawal of dabigatran etexilate and antiallergic therapy.The allergic reaction induced by dabigatran etexilate should be paid attention in clinic and monitored in follow-up.

Nonvalvular Atrial Fibrillation；Dabigatran Etexilate；Adverse Drug Reaction；Drug Rash

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.12.012

郭茜，女，硕士，主管药师。主要从事临床药学研究。E-mail：guoqian0402@163.com

郭慧，女，主管药师。主要从事药事管理、临床药学研究。E-mail：guohui8582@msn.com

段金菊，女，博士，主任药师。主要从事药事管理、临床药学研究。通讯作者E-mail：duanjinju@163.com

（2016-06-15）