前列腺特异性抗原在前列腺癌早期筛查方面的研究

陈 涛，张换友，詹晓凤，周 红

(成都中医药大学临床医学院，四川 成都 610075)



前列腺特异性抗原在前列腺癌早期筛查方面的研究

陈 涛，张换友，詹晓凤，周 红

(成都中医药大学临床医学院，四川 成都 610075)

前列腺特异性抗原(PSA)在前列腺癌的早期诊断、鉴别诊断、病情监测、随访等方面具有重要意义,血清PSA测定筛查前列腺癌在临床上得到广泛运用。近年来，随着研究的不断加深，越来越多人质疑PSA检测在前列腺癌的早期筛查中的必要性，因其产生对患者的心理压力和潜在伤害以及远期获益低于期望值等问题也愈加引起人们重视。本文旨在收集整理相关文献，通过研究PSA早期筛查前列腺癌的现况，分析其中存在的问题，判断其临床运用价值。

前列腺特异性抗原；前列腺癌；早期筛查

前列腺癌是威胁男性生命健康的常见肿瘤之一，居男性肿瘤发病的第2位。在发达国家前列腺癌占肿瘤新发病例的19%，而在发展中国家仅占5.3%。虽然与发达国家相比，中国是前列腺癌的低发国家，但近年来其发病率却稳步上升[1]。前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)是由前列腺上皮细胞产生的一种丝氨酸蛋白酶，被直接分泌到前列腺导管系统内，正常情况下，由于前列腺组织对高水平PSA的天然屏障作用，血清中PSA含量极少。但如果前列腺组织发生病变并破裂，血清中会释放出大量的PSA[2]。血清中PSA主要以3种分子形式存在:1)与肝脏来源的抗糜蛋白酶(ACT)结合，称为PSA-ACT；2)以未结合的形式存在，称为游离PSA(f-PSA)；3)α2-巨球蛋白(A2M)形成的复合物,称为PSA-A2M。 PSA-ACT和PSA-A2M称为复合PSA(c-PSA)，c-PSA 与f-PSA共用构成总PSA(t-PSA)[3]。正常情况下血清t-PSA<4.0 ng·mL-1，f-PSA<0.8 ng·mL-1, f-PSA/t-PSA比值>0.25。若血清 t-PSA> 4.0 ng·mL-1，则患者患前列腺疾病的风险增加。通过检测PSA，有助于早期筛查出前列腺癌患者，通过予以早期及时的治疗，可以降低其相关肿瘤转移性疾病的发生，提高患者的存活率和生活质量。但PSA并非是前列腺癌的特异性指标，良性前列腺增生、前列腺炎、前列腺活检、射精和经尿道操作等也会引起PSA的升高。因此PSA在前列腺癌早期筛查中存在争议，现主要从以下4个方面论述。

1 PSA在前列腺癌早期筛查中存在争议

1.1 将4.0 ng·mL-1作为PSA检测时判断的临界值存在质疑 1987年一项大规模临床前列腺癌调查研究发现，在前列腺活检的标本中良恶性前列腺疾病的临界值为4.0 ng·mL-1，因此，将4.0 ng·mL-1为临界值一直沿用至今[4]。但目前发现血清PSA> 4.0 ng·mL-1的男性中大约70%未发现前列腺癌[5]，另外有研究报道将PSA 4～10 ng·mL-1作为前列腺癌的诊断灰区，因在此区间前列腺癌和良性前列腺增生很难被鉴别开来[6]。不同国家、地区、民族、种群都将PSA 0～4 ng·mL-1作为正常参考标准应用于前列腺筛查同样也存在疑问。为了使PSA筛查更加准确，很多学者引入了与PSA属性相关的一些参数，如PSA密度(PSAD)、PSA速率、年龄标准化PSA，前列腺特异抗原前体分子。肖丽萍等[7]认为PSA是早期诊断前列腺癌的重要线索,结合f-PSA/PSA比值对早期诊断前列腺癌有较大意义,PSAD可以作为前列腺癌早期诊断的辅助指标。

1.2 PSA能够提高前列腺癌的检出率，但前列腺癌筛查是否能够降低死亡率存疑 2011年sandblom 等[8]发表了对9 026例患者长达20 a的研究结果，其中筛查组1 494例，对照组7 532例，取PSA>4.0 ng·mL-1行前列腺穿刺活检，结果显示：筛查组和对照组前列腺癌的检出率5.7%和3.9%。PSA筛查能够提高早期前列腺癌的检出率。但是，多个大临床样本试验研究结果对前列腺癌筛查价值持不同观点，由欧洲8个国家参与的ERSPC试验在长达11 a的随访研究后分析得出结论：在核心年龄组(55～69岁)中，筛查组前列腺癌特异性的死亡率相对降低20%[9]。瑞典北雪平地区前列腺癌筛查试验在长达20 a的随访研究后分析结论：PSA筛查不能减低筛查人群前列腺癌死亡率[10]。美国前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌筛查试验(PLCO)随访7～10 a，没有发现筛查降低前列腺癌死亡率[11]。《新英格兰医学杂志》举办了一项网上投票活动，共收到来自67个国家的958份投票，结果显示有45%的参与者不支持筛查；欧洲的投票者比北美的投票者更反对筛查[12]，这些证据都反映人们目前仍然无法明确PSA筛查的价值。

1.3 筛查产生的并发症、对惰性前列腺癌的过度诊疗以及对受筛查者造成潜在身心问题令人担忧 将4.0 ng·mL-1作为临界值进行前列腺癌的筛查具有较高的假阳性率，导致很多患者要接受不必要的穿刺活检，产生了包括血尿、感染、疼痛、脓毒血症等并发症。而且前列腺癌有惰性前列腺癌和侵袭性前列腺癌之分，惰性前列腺癌可能终生都不会影响患者的健康，这部分患者被过度诊断和治疗之后，既加重了其相应的经济负担，同时伴随可能会出现尿失禁、勃起功能障碍等后遗症，由此产生的心理压力对患者的生活质量将带来消极影响。

1.4 筛查策略如筛查工具、筛查年龄没有科学的标准 随着年龄的增长，男性会增加罹患前列腺癌的风险，关于前列腺癌筛查年龄，日本泌尿外科学会建议从50岁开始，有罹患前列腺癌家族史尚的人群从40岁开始；欧洲泌尿外科学会推荐筛查年龄从40岁开始；美国泌尿协会提出了首次筛查PSA的建议年龄降为40岁，不推荐以PSA阈值作为判断是否行前列腺活检的惟一条件[13]。由此可见，关于前列腺癌的筛查年龄，国际上尚无统一标准，而将筛查年龄提前到40岁是否获益仍需研究证实。

目前来看，以血浆PSA测定为主，直肠指检和经直肠超声为辅是前列腺癌筛查的主要手段，但是研究表明无论单用以上一种方式还是两者结合都存在前列腺诊断的特异性和敏感性问题。目前也有其他一些前列腺癌的检测指标被提出来，比如：前列腺癌胚抗原3、α-甲酰基辅酶A消旋酶、人类腺体激肽释放酶-2、前列腺酸性磷酸酶等，但对于前列腺癌的早期诊断价值并不大，故对于前列腺癌早期筛查工具的选择仍需有大规模的临床试验，在其他更优越的检测工具出现之前，PSA仍将作为前列腺癌早期诊断的最佳指标。

2 PSA在前列腺癌早期筛查方面的运用

虽然PSA在前列腺癌早期筛查中存在争议，但目前临床上仍将前列腺特异性抗原普遍运用于前列腺癌的早期筛查。张俊平[14]选取186例前列腺疾病患者与120名健康人群，测定其血清中的f-PSA及t-PSA含量，并计算f-PSA/t-PSA的比值。结果显示前列腺癌患者、前列腺良性增生患者血清中的f-PSA、t-PSA水平均显著高于健康组，前列腺癌患者的f-PSA/t-PSA比值相对于健康组和前列腺良性增生患者组最低，差异均有统计学意义；而前列腺良性增生患者与健康人群差异无统计学意义。由此提示检测PSA有助于区别前列腺癌、前列腺良性增生的患者以及健康人群。针对PSA≤4 ng·mL-1的情况时，PSA检测也常常结合经直肠指检和经直肠超声检查共同完成前列腺癌早期筛查。刘欣等[15]认为PSA≤2.0 ng·mL-1时，直肠指检、经直肠超声和f-PSA/t-PSA比值以及PSAD均不能有效诊断前列腺癌；当PSA含量在2.1～4.0 ng·mL-1时，若直肠指检或经直肠超声提示异常，则应引起重视，定期监测PSA变化情况；若f-PSA/t-PSA≤0.15，无论直肠指检或者经直肠超声结果如何，均应该行前列腺穿刺活检，明确病情。

3 小结

PSA仍是目前前列腺癌筛查的重要指标，其对前列腺癌的早期筛查以及后期治疗效果评估仍有着重要意义，值得临床使用。检测血清PSA行前列腺癌筛查是否能降低前列腺癌的死亡率，目前尚无统一认定，期望其他相关的大量本研究试验提供进一步的证据。如何提升PSA在前列腺癌早期筛查中的价值，如何避免因PSA筛查造成的对患者的不良影响和过度治疗等问题，仍然值得大家思考。

[1] 于世英，胡国清.肿瘤临床诊疗指南[M].3版.北京：科学出版社，2013:265.

[2] Small EJ, Roach M 3rd.Prostate-specific antigen in prostate cancer: a case study in the development of a tumor marker to monitor recurrence and assess response[J]. Semin Oncol, 2002,29(3):264-273.

[3] 唐晓红,王亚婷,郝慧华等. 血清PSA、FPSA/TPSA、PSAD检测对前列腺癌的诊断意义[J]. 中国误诊学杂志,2008,8(6):1344-1345.

[4] 赵永录. PSA作为瘤标在前列腺癌诊断中的应用价值研究[D].兰州大学,2014.

[5] 曹万里,孙福康. 以PSA为基础的前列腺癌筛查研究的探讨 [J]. 中华男科学杂志,2013,19(6):559-562.

[6] Haese A, Dworschack RT, Partin AW.Percent free prostate specific antigen in the total prostate specific antigen 2 to 4 ng/ml range does not substantially increase the number of biopsies needed to detect clinically significant prostate cancer compared to the 4 to 10 ng./ml. range[J]. J Urol, 2002 ,168(2):504-508.

[7] 肖丽萍,毕向军,李亚南,等. 前列腺特异性抗原对前列腺癌早期诊断的价值[J]. 南方医科大学学报,2007,27(1):107-108,112.

[8] Sandblom G,Varenhorst E, Rosell J,et al．Randomised prostate cancer screening trial:20 year follow-up[J].BMJ，2011，342:d1539.

[9] 叶定伟,顾成元. 从大样本临床研究看PSA筛查检出前列腺癌的意义 [J]. 现代泌尿外科杂志,2014,19(2):75-79.

[10]Schrder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al．Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up[J]. N Engl J Med， 2012 ，366(11):981-990.

[11]Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL 3rd, et al．Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial[J]. N Engl J Med， 2009，360(13):1310-1319.

[12]Colbert JA, Adler JN.Clinical decisions. Prostate cancer screening--polling results[J]. N Engl J Med， 2012 ，367(17):e25.

[13]杨华旺,姚庆祥,刘春雨. 前列腺特异性抗原筛查与前列腺癌[J]. 医学综述,2012,18(3):374-376.

[14]张俊平. 前列腺特异性抗原在前列腺癌检测中的临床应用价值 [J]. 临床医药文献电子杂志,2015,2(13):2477-2478.

[15]刘欣,唐杰,费翔,等. 前列腺特异性抗原≤4.0 μg/L前列腺癌的诊断[J]. 中华男科学杂志,2014,20(3):234-238.

陈涛(1991-)，男，硕士在读，主要从事中西医结合肿瘤相关研究。E-mail：1145934577@qq.com

周红(1968-)，女，教授，主任医师，主要从事中西医结合肿瘤相关研究。E-mail：techerzhou@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.05.028

R737.25；R730.4

A

1673-5412(2016)05-0454-03

2016-02-10)