免疫吸附在系统性红斑狼疮治疗中的应用及临床进展

晏薇，颜敏，李芬 综述；陈进伟 审校

（中南大学湘雅二医院 风湿免疫科，湖南 长沙 410011)

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种较常见的累及全身多器官、多系统的自身免疫性疾病，通过在体内产生抗核抗体（antinuclear antibody, ANA）、抗双链DNA抗体、Sm抗体等有害抗体，造成全身多器官多系统受累，肾脏是SLE常见的受累器官，SLE患者90%以上均有肾脏损害，其他如肺、胸膜、皮肤、消化等系统亦可受累[1]。SLE的常规药物治疗主要依靠糖皮质激素和免疫抑制剂，但长期服用糖皮质激素和免疫抑制剂，往往不良反应较多，如易发生股骨头坏死、感染、消化性溃疡等，且糖皮质激素和免疫抑制剂对临床中的难治性SLE及重症SLE治疗效果较差。

免疫吸附（immunoadsorption, IA）是近10多年来发展起来的并被临床逐渐应用的血液净化新技术。免疫吸附通过体外循环的方式，利用抗原与抗体特异性结合的原理，经过高选择性的吸附作用，从而清除体内致病的免疫性物质，达到控制及治疗疾病的目的[2-3]。免疫吸附治疗自面世以来，被广泛用于各种自身免疫性疾病的治疗，以及皮肤系统疾病、神经系统疾病、扩张性心肌病、器官移植等疾病的治疗[4-5]，其中在自身免疫性疾病中的临床应用以系统性红斑狼疮治疗中的应用最为广泛，并取得了良好的临床治疗效果。本文就免疫吸附在系统性红斑狼疮治疗中的应用及临床进展作一综述。

1 免疫吸附的原理及常用免疫吸附剂分类

1.1 免疫吸附的原理

免疫吸附的原理是利用抗原与抗体特异性结合的原理，高选择性地吸附并去除血液中内源或外源性的致病物质，即载体与配体（具有高度特异性和亲和力的抗原或抗体）通过交联或耦联的方式构成吸附柱，高度选择性地吸附流经吸附器的血液或血浆中的致病物质[6-7]。免疫吸附疗法的具体操作流程是将患者血液或血浆引出体外，通过免疫吸附器与免疫吸附剂接触，以选择性吸附的方式清除其中的致病物质，然后将净化的血浆或血液回输患者体内，从而达到净化血液、治疗疾病的目的[8]。

1.2 免疫吸附剂的分类

免疫吸附剂的种类繁多，在临床工作中主要以葡萄球菌蛋白A（staphylococcal protein A, SPA）、脱氧核糖核酸（DNA）、HA-280树脂灌注器的使用最为常见。根据配体与吸附对象之间相互作用的原理可将免疫吸附剂分为生物亲和型和物理化学亲和型[9]。

生物亲和型包括：抗原抗体结合、补体结合、Fc结合型，如SPA、DNA、抗LDL抗体、C1q等。物理化学亲和型包括：疏水结合、静电结合，如苯丙胺酸、色氨酸等。SPA具有与IgG特异性结合能力强、可逆性好、敏感性高等特点, 可紧密有效、再生使用并清除体内的致病免疫球蛋白[10]。脱氧核糖核酸（DNA），目前在国内的应用较为流行及常见，以球形碳化树脂为载体材料，特异性识别和结合抗DNA抗体及其免疫复合物，可较好吸附清除SLE的致病物质[11]。HA280树脂血液灌流器，采用中性大孔吸附树脂作为吸附剂，调节树脂孔径至特定区间及分子基团极性、亲脂性等，从而达到相对特异性吸附的目的，一项最新的研究报道显示HA280和DNA280免疫吸附在治疗重症SLE中具有相媲美的疗效，但患者使用HA280花费的成本相比DNA280吸附却明显减少[12]。

2 免疫吸附在SLE中的应用

免疫吸附治疗能迅速、选择性地清除SLE患者血中的致病抗体，极大高效地缓解患者的临床症状，有效地保护器官功能，具有效果显著且安全性高等优点。目前国内免疫吸附在临床中治疗SLE中的应用亦逐渐开展起来，并取得了一定的进展及成果。陈云波等[13]将60例SLE患者随机分为对照组与治疗组各30例，对照组给予糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，治疗组在此基础上接受3～4次DNA免疫吸附的治疗，治疗后同治疗前比两组均有好转，但治疗组免疫球蛋白变化值、生理功能评价改善更为显著、住院天数也明显缩短。同时免疫吸附治疗可有效清除狼疮性肾炎患者体内的抗核抗体、抗双链DNA抗体、Sm抗体等有害抗体，控制狼疮活动,显著减轻患者蛋白尿，改善患者肾功能等，可见于临床工作中的多项报道[14-16]。免疫吸附在儿童系统性红斑狼疮中的治疗亦可见报道，显示具有良好临床疗效，但其远期疗效有待进一步观察[17]。

免疫吸附在临床中治疗重症SLE具有疗效迅速显著、安全性高等特点，可快速降低重症SLE患者体内致病ANA、抗双链DNA抗体、Sm抗体的浓度，在使用糖皮质激素和免疫抑制剂等药物治疗的基础上应用免疫吸附疗法，可显著提高重症SLE治疗效果且安全性高[18-19]。同时免疫吸附对药物治疗效果不佳或者孕妇等不适宜药物治疗的患者具有不可比拟的优势[20]。

此外免疫吸附治疗相比于传统血浆置换治疗亦有其独特的优势，传统血浆置换选择特异性差，且血浆置换治疗每次置换血浆量为2 000～3 000 ml，而免疫吸附每次治疗血浆量为8 000～10 000 ml左右，免疫吸附治疗剂量明显增加。Loo等[21]报道免疫吸附和血浆置换在治疗重症SLE疗效上并未见明显差异，Maillard等[22]研究发现免疫吸附较血浆置换在清除抗HLA抗体中更加有效，因此血浆置换和免疫吸附治疗的具体效果在临床工作中应具体情况具体分析[23]。

在临床工作中应用不同种类免疫吸附剂对SLE治疗，相互之间往往并无明显的效果差别[24-25]。Biesenbach等[25]应用ProtA、GAM、Ig等三种不同吸附剂，结果显示都可显著清除SLE的有害抗体，改善SLE的症状，相互之间并无差异。因此在临床工作中应综合考虑来选择不同的吸附剂以期达到治疗效果。

3 免疫吸附在SLE应用中的不足

尽管免疫吸附对SLE的治疗有如此多的优势，但免疫吸附治疗SLE在我国并未得到普及。免疫吸附治疗及技术设备、设施及医护人员的要求均较高，因此很多基层医院往往开展不了此项治疗，且费用不低，很多患者因为经济因素往往选择拒绝免疫吸附治疗。免疫吸附的不良反应主要包括患者的焦虑、畏寒发热、过敏反应、感染、出血、肌肉关节酸痛及心悸等[26]，在吸附过程中，需要将患者的血液运转进入体外循环，患者因此易产生紧张、焦虑的心理。此外，吸附剂及封装物等物质，亦存在引起机体过敏反应的可能，患者可能出现畏寒发热、皮肤瘙痒、出现皮疹等过敏反应[27]。医护人员应对患者实施必要的心理干预、健康教育、严密的病情监测以及必要的不良反应的预防措施，以做到避免不良反应的发生和及时应对并处理不良反应。

4 小结及展望

综上所述，免疫吸附在系统性红斑狼疮治疗中的应用具有疗效显著、安全性高等优点，能迅速并选择特异性地清除SLE患者机体内的有害抗体，极大地改善患者的临床症状，有效地保护器官功能。对重症SLE、狼疮肾炎的治疗效果有一定的优势，可以和糖皮质激素、免疫抑制剂等药物治疗联合使用，在药物治疗的基础上应用免疫吸附治疗临床效果更佳。但免疫吸附治疗仍有一定的不足，比如技术条件要求较高、价格较贵、在我国尚未普及，且可能产生患者焦虑、畏寒发热、过敏反应等不良反 应。

此外免疫吸附治疗的长期疗效仍有待进一步临床观察，关于免疫吸附治疗的远期效果，目前相关报道仍较少。Stummvoll等[28]对免疫吸附在狼疮性肾炎中的应用进行长达10年的临床观察，研究显示免疫吸附治疗不仅对狼疮肾炎的短期疗效有效，且对长期疗效同样有益，同时安全性更高，对初次难治的患者，在这项长期观察中均达到了缓解症状的效果。当然关于免疫吸附在系统性红斑狼疮治疗中的远期疗效，将来仍有待更多的临床观察去研究和证实。相信随着对免疫吸附治疗的不断认识，免疫吸附治疗在系统性红斑狼疮中的应用会越来越广泛，前景值得期待。

[1]Rahman A, Isenberg DA. Mechanisms of Disease: Systemic Lupus Erythematosus[J]. Nejm, 2008, (9): 929-939.

[2]Terman DS, Buffaloe G, Mattioli C, et al. Extracorporeal immunoadsorption: initial experience in human systemic lupus erythematosus[J]. Lancet, 1979, 314(8147): 824-827.

[3]Braun N, Bosch T. Immunoadsorption, current status and future developments[J]. Expert Opinion on Investigational Drugs, 2000,9(9): 2017-2038.

[4]Schmidt E, Zillikens D. Immunoadsorption in Dermatology[J].Therapeutic Apheresis & Dialysis, 2012, 16(4): 311-320.

[5]Felix SB, Beug D, Dörr M. Immunoadsorption therapy in dilated cardiomyopathy[J]. Expert Review of Cardiovascular Therapy, 2015,13(2): 145-152.

[6]徐晗, 陈钦开. 免疫吸附在系统性红斑狼疮治疗中的应用进展 [J]. 实用临床医学, 2010, 11(4): 131-133.

[7]Gjörstrup P, Watt RM. Therapeutic protein A immunoadsorption: a review[J]. Transfusion Science, 1990, 11(3-4):281-302.

[8]Stummvoll GH, Julius U, Derfler K, et al. Immunoadsorption for systemic lupus erythematosus[J]. Atherosclerosis Supplements, 2009,10(5): 110-113.

[9]Hohenstein B, Bornstein SR, Aringer M, et al. Immunoadsorption for connective tissue disease[J]. Atherosclerosis Supplements, 2013,14(1): 185-189.

[10]Matic G, Bosch T, Ramlow W. Background and indications for protein A-based extracorporeal immunoadsorption[J]. Therapeutic Apheresis Official Journal of the International Society for Apheresis& the Japanese Society for Apheresis, 2001, 5(5): 394-403.

[11]Funauchi M, Ikoma S, Enomoto H, et al. High-affinity anti-DNA antibody parallels clinical course of immunoadsorption therapy for systemic lupus erythematosus[J]. Internal Medicine, 1996, 35(5):367-372.

[12]Xu L, Wu X, Zou Y. Clinical efficacy comparison of HA280 and DNA280 immunoadsorption column in treating systemic lupus erythematosus[J]. Modern Rheumatology, 2015: 1-22.

[13]陈云波, 王滢, 姚海燕, 等. DNA免疫吸附治疗系统性红斑狼疮的临床评价[J]. 哈尔滨医科大学学报, 2011, 45(1): 93-94.

[14]罗伟军, 彭瑞美, 苏晛, 等. 免疫吸附疗法对狼疮性肾炎患者自身抗体的影响观察[J]. 河北医药, 2013, 35(11): 1649-1650.

[15]谭国据, 谭全达, 刘绛. 免疫吸附治疗狼疮性肾炎30例的疗效观察[J]. 中国实用医药, 2011, 6(16): 81-82.

[16]Sugimoto K, Yamaji K, Yang K S, et al. Immunoadsorption plasmapheresis using a phenylalanine column as an effective treatment for lupus nephritis[J]. Therapeutic Apheresis and Dialysis,2006, 10(2): 187-192.

[17]朱丽萍, 邓婉贞, 曹蕾, 等. DNA免疫吸附疗法治疗儿童系统性红斑狼疮的疗效观察[J]. 现代医院, 2014, 14(9): 56-57.

[18]Stummvoll GH, Aringer M, Jansen M, et al. Immunoadsorption (IAS)as a rescue therapy in SLE: considerations on safety and efficacy[J].Wiener Klinische Wochenschrift, 2004, 116(116): 716-724.

[19]肖静, 卢珊, 刘栋, 等. DNA免疫吸附治疗重症系统性红斑狼疮的临床观察[J]. 郑州大学学报: 医学版, 2015(1): 98-101.

[20]Stummvoll GH, Julius U, Derfler K, et al. Immunoadsorption for systemic lupus erythematosus[J]. Atherosclerosis Supplements, 2009,10(5): 110-113.

[21]Loo CY, Said MSM, Mohd R, et al. Immunoadsorption and plasmapheresis are equally efficacious as adjunctive therapies for severe lupus nephritis[J]. Transfusion & Apheresis Science, 2010,43(3): 335-340.

[22]Maillard N, Absi L, Claisse G, et al. Protein A-based immunoadsorption is more efficient than conventional plasma exchange to remove circulating anti-HLA antibodies[J]. Blood Purification, 2015, 40(2): 167-172.

[23]Kronbichler A, Brezina B, Quintana L F, et al. Efficacy of plasma exchange and immunoadsorption in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome: A systematic review[J].Autoimmunity Reviews, 2015, 15(1): 38-49.

[24]韩志武, 姚国乾, 李靖, 等. 不同免疫吸附方法治疗系统性红斑狼疮的对比研究[J]. 中国血液净化, 2010, 9(7): 380-384.

[25]Biesenbach P, Schmaldienst S, Smolen J S, et al. Immunoadsorption in SLE: three different high affinity columns are adequately effective in removing autoantibodies and controlling disease activity[J].Atherosclerosis Supplements, 2009, 10(5): 114-121.

[26]陈佩玲, 谢伦芳, 王维利, 等. DNA280免疫吸附柱治疗系统性红斑狼疮患者的不良反应及其应对[J]. 安徽医药, 2012, 16(7):1018-1020.

[27]Stummvoll GH, Aringer M, Smolen JS, et al. IgG immunoadsorption reduces systemic lupus erythematosus activity and proteinuria: a long term observational study[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2005,64(7): 1015-1021.

[28]Stummvoll GH, Sabine S, Smolen JS, et al. Lupus nephritis:prolonged immunoadsorption (IAS) reduces proteinuria and stabilizes global disease activity[J]. Nephrol Dial Transplant, 2012, 27(2):618- 626.