冷冻消融在治疗骨与软组织肿瘤中的应用

贾一鑫 钟柱威 陈国奋 史占军 肖军 李敏

作者单位：510000　广州，南方医科大学附属南方医院关节与骨病外科

.综述 Review.

冷冻消融在治疗骨与软组织肿瘤中的应用

贾一鑫 钟柱威 陈国奋 史占军 肖军 李敏

作者单位：510000广州，南方医科大学附属南方医院关节与骨病外科

冷冻外科手术；骨；软组织肿瘤；肿瘤；消融技术

骨与软组织肿瘤治疗技术近年来有了一定的发展，但临床疗效仍然无法令医生和患者满意，恶性原发和继发骨与软组织肿瘤的复发、转移仍是巨大的挑战［1］。在肿瘤的综合治疗手段中，外科手术切除仍然是最有效的措施，但通常会在术区残留肿瘤细胞，可能导致术后复发。冷冻消融是一项新出现的微创技术，具有独特的技术优势和良好的安全性，有望实现长期病情控制与症状缓解［2］。现就冷冻消融手术的应用历程、机制、应用现况、操作方法、并发症与预防措施、共识与争议、趋势、未来展望综述如下。

一、冷冻消融的机制

冷冻消融主要利用冷冻的破坏作用和肿瘤对低温的敏感性进行治疗。冷冻的破坏机理主要包括物理、化学和血管效应。首先，冷冻导致组织内产生冰晶，细胞内脱水，冷冻导致组织凝固性坏死，直接杀伤肿瘤细胞；其次，冷冻破坏术区微循环，破坏细胞代谢，引起细胞死亡；此外，冷冻加剧了蛋白质变性，导致细胞膜破裂，促使细胞凋亡［3］。

氩氦刀是利用太空火箭制导技术与现代超低温冷冻治疗肿瘤医学理论相结合的产物。氩氦刀系统有 4 个或 8 个能单独控制的热绝缘超导刀。由于氩氦刀制冷或加热只局限在超刀尖端，刀杆又有很好的热绝缘，不会对穿刺路径上的组织产生损伤。可大大降低患者损伤、减少出血，使患者迅速恢复。

二、冷冻消融术在治疗骨与软组织肿瘤中的应用

1. 应用历程：早在 1960 年代，Marcove 等［4］开始将冷冻技术应用于骨与软组织肿瘤治疗中。2000 年之前，国内外均主要采用液氮浸泡法。但液氮可控性差，操作无法规范化，所以应用范围很小。

氩氦冷冻消融技术是 1998 年美国 FDA、1999 年中国SFDA 批准的肿瘤治疗新方法，相比液氮浸泡法，温度、范围可控性强和可经皮穿刺是该技术的最大优势。相对经典开放手术，氩氦刀有简单、安全系数大的特点。影像技术可以对冷冻治疗进行全程即时监控，确保了冷冻作用范围的有效性和安全性。因此，氩氦刀冷冻消融技术在肺癌、肝癌、胰腺癌等多种实体肿瘤的治疗上得到了广泛应用［5-7］。

2. 应用现况：

（1） 原发性高度恶性骨与软组织肿瘤：Marcove 等［8］1984 年报道液氮冷冻消融术治疗骨肉瘤患者，临床疗效欠佳。有学者采用液氮冷冻消融术治疗 22 例低分化软骨肉瘤患者，平均随访 2 年，结果显示所有患者均无局部复发，肢体功能良好［9］。van der Geest 等［10］报道一项针对66 例软骨肉瘤患者分别接受不同种类手术治疗的术后肢体功能和生活质量的对照研究，结果显示接受病灶切除联合液氮冷冻消融术组评分最高，优于肿瘤假体置换术组和异体骨移植术组。

Meftah 等［11］2013 年报道应用氩氦刀冷冻消融术联合病灶刮除术与液氮冷冻术联合病灶刮除术治疗高选择性低度恶性类软骨瘤 （四肢侵袭性内生软骨瘤、低度恶性骨内软骨肉瘤），报道统计了 42 例，其中一部分行氩氦刀冷冻消融术联合病灶刮除术，另一部分行液氮冷冻术联合病灶刮除术，随访比较两种术式的优劣，统计结果显示两种手术技术均是安全有效的，两组疗效差异无统计学意义。

Torigoe 等［12］在经典的液氮手术基础上进行了创新，用茎段液氮冷冻法治疗桡骨恶性骨肿瘤，其方法为：行尺骨截骨，游离桡骨远端，将桡骨远端肿瘤病灶浸入液氮中20 min，复温至室温 15 min，复位桡腕关节，于尺骨截骨处行钢板内固定术。术后复查结果显示无肿瘤复发，功能评分达 93%，其认为该术式可减少肿瘤病灶截骨处不愈合的风险。Subhadrabandhu 等［13］用茎段液氮冷冻法治疗胫骨近端近关节处恶性骨肿瘤，其方法为：行腓骨截骨，游离胫骨近端，将胫骨近端肿瘤病灶浸入液氮中 20 min，复温至室温 15 min，复位膝关节，于腓骨截骨处行钢板内固定术。术后复查结果显示截骨处愈合率达 90%，平均截骨处愈合时间为 9.5 个月，平均肿瘤评分为 89.3%。上述结果显示出使用茎段液氮冷冻法治疗胫骨近端恶性骨肿瘤，可获得更好的功能恢复，更快的愈合速度，更低的并发症发生率。

（2） 良性及低度恶性骨与软组织肿瘤：Schreuder 等［14］采用液氮冷冻消融术治疗 120 例良性和低度恶性骨肿瘤 （动脉瘤样骨囊肿 32 例、单纯骨囊肿 13 例、软骨瘤43 例、骨巨细胞瘤 13 例、嗜酸性肉芽肿 7 例、骨纤维结构不良 12 例），术后随访 1 年以上，结果显示 10 例术后复发，所有患者均未发生皮肤大面积坏死、永久性神经血管损伤及后期骨折；报道认为液氮冷冻消融术时间短、出血少、手术部位无须大范围重建，可达到骨肿瘤外科评定边界切除的功能恢复标准。

骨巨细胞瘤极易复发，据统计单纯囊内切除后局部复发率达 50%～60%［15］。骨巨细胞瘤病灶刮除术联合液氮冷冻消融术已经成为一项有效地辅助治疗手段。Marcove等应用液氮冷冻消融术治疗 52 例骨巨细胞瘤患者并随访2 年以上，其局部复发率为 23%；用液氮冷冻消融术治疗骶骨巨细胞瘤，获得满意疗效。有学者用液氮冷冻消融术治疗 48 例骨巨细胞瘤患者，结果显示本组除 1 例神经短期麻痹外，余无感染、恶变、骨折、皮肤坏死等并发症［16］。因冷冻手术加剧了术后骨折风险，故骨巨细胞瘤患者术中应视具体情况行钢板内固定术或骨植入术，陈国奋等［17］对 3 例骨巨细胞瘤患者行氩氦刀冷冻消融术，术中联合钢板内固定术或同种异体骨植入术，术后 4 个月随访显示：患肢活动良好，膝关节活动度正常，术后 3 个月下地行走无明显不适，复查肿瘤无复发。

Wu 等［18］用 CT 引导下氩氦刀治疗儿童骨样骨瘤，结果显示手术成功率 100%，术后无一例出现疼痛或其它任何形式的并发症，所有患者术后均可完全负重。报道认为CT 引导下氩氦刀治疗儿童骨样骨瘤可在局麻下进行，这是该技术的一大优势，用 CT 引导下氩氦刀治疗儿童骨样骨瘤安全有效。

硬纤维瘤通常具有浸润性，局部症状明显，远期复发率高，局部易复发，手术切除治疗硬纤维瘤经证实疗效不可靠［19］。Havez 等［20］用图像引导下氩氦刀治疗 13 例腹外硬纤维瘤患者，平均随访 11.3 个月，结果显示术后并发症发生率 5.8%，8 例 （47%） 在第一次复查 MRI 时发现参与肿瘤，均无症状。无瘤生存率为 82.3%，所有患者均无肿瘤恶变，2 例 （12%） 发现原位复发。报道认为图像引导下氩氦刀治疗腹外硬纤维瘤安全有效。

（3） 骨与软组织转移瘤：冷冻消融被广泛应用在治疗骨与软组织转移瘤上。氩氦刀较传统放疗和手术治疗具有诸多优势，主要表现在：① 微创，可以一期完成，对整个辅助治疗过程干扰较小；② 与其它治疗联用时限制条件较少，而放疗则限制条件较多；③ 冷冻消融治疗不受肿瘤病理类型的影响；④ 并发症发生率更低，患者康复更快。

Tuncali 等［21］用 MRI 引导下氩氦刀治疗 22 例骨转移瘤患者，共计 27 处病灶，术后平均随访 19.5 周，结果显示有 22 处病灶 （81%） 未发生邻近脏器损伤，4 例发生一过性下肢麻木，2 例伴发尿储留，1 例发生严重阴道渗液，1 例发生股骨颈骨折，冷冻后有 24 处肿瘤坏死率超过 76%，3 处在 51%～76%，在完整随访的 21 处肿瘤中13 处肿瘤病灶未见扩大，8 处病灶进展，有 17 例疼痛得到缓解，其中 6 例完全缓解，报道认为使用图像引导下氩氦刀治疗骨转移瘤疼痛患者安全有效。

钟家云等［22］用氩氦刀治疗 24 例恶性骨转移瘤疼痛患者。在磁共振导航系统引导下对 24 例恶性骨转移瘤伴严重顽固性疼痛的患者行氩氦刀冷冻治疗术。用 NRS 评分评价术前、术后当天及术后 1、2 个月疼痛程度。结果显示 24 例均成功准确穿刺至肿瘤病灶，无严重并发症发生。MRI 实时准确的监控冷冻冰球的覆盖范围和程度。23 例术后当天 NRS 评分 0～1 分，疼痛明显缓解，术后1、2 个月的疼痛仍得到控制，1 例无效。有报道认为磁共振导航引导系统下经皮穿刺氩氦刀冷冻治疗恶性骨转移肿瘤止痛效果明显。唐田等［23］用 CT 引导氩氦刀冷冻消融联合骨水泥治疗 32 例椎体转移瘤。先行 CT 引导下氩氦刀冷冻消融治疗，术后 1～2 天在 DSA 引导下行骨水泥注入椎体成形术。平均随访 （12.3±5.1） 个月，结果显示 32 例术后 1 周和术后 1、3、6、12 个月的 VAS 评分均低于术前（P＜0.05）。报道认为氩氦刀冷冻消融联合骨水泥治疗椎体转移瘤的效果确切，两者可以互补，是一种微创、安全、有效的治疗方法。

三、目前的共识与争议

1. 原发性恶性骨与软组织肿瘤：目前不建议将冷冻消融术作为该类疾病的初级治疗方案，因根据目前的临床经验，经典手术仍是原发性恶性骨与软组织肿瘤的首选治疗方案，尚不可被冷冻消融所替代。现在研究结果显示：冷冻消融术联合传统手术治疗基础条件较好的软骨肉瘤和平滑肌肉瘤患者是有效的［24-25］。

2. 良性骨与软组织肿瘤：建议将冷冻消融术作为小型不伴有骨质结构破坏的良性骨肿瘤 （例如骨样骨瘤） 的初级治疗方案。良性侵袭性骨肿瘤 （例如骨巨细胞瘤、动脉瘤样骨囊肿） 患者行传统手术后辅以冷冻消融治疗证实有效［20-22］。有些患者不能接受药物治疗，此时可以考虑行冷冻治疗。

3. 骨与软组织转移瘤伴有疼痛症状：伴有疼痛的骨与软组织转移瘤患者如果无明显神经压迫症状或局部骨质破坏可以行冷冻消融术，可获得良好止痛效果［26］。四肢肿瘤病灶因受到扭转、剪切、弯曲、牵拉等生物机械负荷的影响，故上述手术方式一般不推荐独立用于该类患者。

4. 寡转移性骨与软组织肿瘤：有限数量转移灶的骨与软组织肿瘤患者行氩氦刀冷冻消融术可治疗多个病灶，术后有望获得良好疗效，不失为一种优良选择［27］。

四、趋势

将冷冻消融术治疗骨与软组织肿瘤的过程规范化是国际上的主要趋势，其关键点有如下：

1. 技术参数：冷冻消融的杀灭效率主要取决于冷冻速率、最低温度及冻融循环的次数。那么这 3 个参数如何调节，参数与肿瘤病理类型之间有何影响，都需要进一步的实验和临床研究来回答。

2. 适形问题：与腹腔等其它肿瘤类型不同，骨与软组织肿瘤属于复合组织肿瘤，结构成分复杂，无明显边界，常呈浸润生长，外形不规则。其次，骨肿瘤密度大，导针不易插入。因此，可以通过计算机辅助引导减小手术难度，增加适形性。

3. 安全性：而骨与软组织肿瘤往往边界不清，浸润广泛，常累及重要血管神经，且多邻近关节。因此术中需要特别注意避免毗邻组织损伤。肿瘤周围注射无菌 CO2或盐溶液可以将重要结构 （比如肠道等） 挤开术区，以此提升手术安全性［28-30］。加强术区监测，如椎管旁消融区脊髓监测可以检测出早期脊髓损伤和可逆性脊髓损伤。

五、展望

以往临床上良性骨肿瘤多采用手术治疗，恶性骨肿瘤则通常采用放疗、化疗与手术结合的综合治疗手段。作为一项新技术，冷冻消融技术尚不成熟。如何实现肿瘤消融与放疗、化疗等其它治疗的最优配合，还需要更多的尝试、改进。希望更多的同仁参与到这项技术的研究和应用中，为人类最终战胜肿瘤贡献智慧。

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（本文编辑：李贵存）

Application of cryoablation in bone and soft tissue tumors

JIA Yi-xin， ZHONG Zhu-wei， CHEN Guo-fen， SHI Zhan-jun， XIAO Jun， LI Min. Department of Orthopedic Surgery， Nanfang Hospital， Southern Medical University，Guangzhou， Guangdong， 510000， PRC
Corresponding author: CHEN Guo-fen， Email: 81609538@qq.com

Freezing can cause damage to tissues by physical， chemical， and vascular effects. Cryoablation，mainly by its destructive freezing effects and tumor low temperature sensitivity， has become an important assistant cure method for bone and soft tissue tumors. In recent years， the argon-helium knife technology has been widely used in the treatment of distinctive highly malignant bone and soft tissue tumors， low-grade malignant and benign bone and soft tissue tumors and metastases of bone and soft tissue. The first generation of freezing technology - direct dump soaking method， namely open liquid nitrogen refrigeration technique， has the downside of freezing temperature and freezing depth are difficult to control， inaccurate， prone to insufficient freezing or excessive freezing. The second generation of freezing technology - half open refrigeration technology， has the feature that liquid nitrogen vaporization is faster andleakage can be prevented， refrigeration is stronger， cooling time is easier to control. The modern refrigeration technology， argon-helium knife， is a new method for tumor treatment， approved by the FDA in 1999， by the Chinese SFDA in 1998， is a significant reform of the freezing technology. It can kill turmor cells by quick feeezing and fast warming， with the advantages of minimally invasive， higher controllability. Cryoablation may cause several kinds of complications， such as cold shock， tumor lysis syndrome， hemorrhage， infection， air embolism， fracture， surrounding soft tissue frostbite.A preliminary consensus in the application of cryoablation already formed for bone and soft tissue tumor， but there is still controversy. Compared with the classical treatment， cryoablation has unique advantages and good safety， and anticipated curative effect， it is expected to achieve long-term disease control as well as symptomatic relief， but still faces many technical bottlenecks. This article makes a summary on the application history， menchnism，current application， operational approach， complications and preventive measures， consensus and controversy， trends and future prospects.

Cryosurgery；Bone；Soft tissue neoplasms；Neoplasms；Ablation techniques

10.3969/j.issn.2095-252X.2016.09.012

R738.1

陈国奋，Email: 81609538@qq.com

2016-03-19）